Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'SH-1028 nel NSCLC localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni, entrambi i sessi.
• Conferma istologica o citologica di NSCLC metastatico o localmente avanzato, recidivato che non è candidato al trattamento curativo.
• Conferma che il tumore ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità EGFR-TKI (inclusa la delezione dell'esone 19, L858R, L861Q, G719X o doppia mutazione) per i pazienti con NSCLC naive al trattamento (senza terapia sistemica o con recidiva dopo precedente intervento chirurgico; pazienti con trattamento locale per lesioni non bersaglio sono accettate). (Questo criterio si applica ai pazienti con NSCLC naïve al trattamento nella Parte B).
• I pazienti devono avere conferma dello stato della mutazione T790M+, che hanno manifestato progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un EGFR-TKI o beneficio clinico da EGFR-TKI secondo i criteri di Jackman durante un trattamento continuo con un EGFR-TKI (PR/CR , o SD continuato ≥6 mesi); I pazienti possono ricevere più di una linea di terapia sistemica. (Questo criterio si applica ai pazienti con EGFR-T790M+ nella Parte A e nella Parte B).
• Punteggio ECOG di 0-2 con un'aspettativa di vita minima di 3 mesi.
• Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) , che è adatto per misurazioni ripetute con precisione.
• Adeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato dai seguenti valori di laboratorio: a) conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L; b) conta piastrinica ≥ 100×109/L; c) emoglobina ≥ 90 g/L; d) ALT ≤ 2,5×ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o ALT ≤ 5×ULN in presenza di metastasi epatiche; e) AST ≤ 2,5×ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o AST ≤ 5×ULN in presenza di metastasi epatiche; f) Bilirubina totale ≤ 1,5×ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 3×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche; g) Creatinina ≤ 1,5×ULN, o Creatinina > 1,5×ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault).
• Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio, non devono allattare al seno durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio (ad es. Preservativi).
• Non anticipare altri studi clinici in 1 mese.
• I pazienti devono firmare e datare il consenso informato scritto prima dell'ammissione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con EGFR-TKI entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita del farmaco specifico, a seconda di quale sia la più lunga, dello studio sulla prima dose.
• Qualsiasi chemioterapia citotossica o terapia immunologica utilizzata per un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; Qualsiasi terapia target (eccetto EGFR-TKI) e terapia endocrina utilizzata per un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Hai mai usato l'EGFR-TKI di terza generazione, come Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che deve essere completato entro 4 settimane della prima dose del trattamento in studio.
• Il paziente sta attualmente utilizzando (o non può interrompere almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio) un farmaco o un integratore a base di erbe noto come potente inibitore o induttore del CYP3A4.
• Utilizzare dosi elevate di glucocorticoidi (p. es., >10 mg/die di prednisone) o altri agenti immunosoppressori entro 4 settimane.
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grado 1, al momento dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione di alopecia e Grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
• - Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi, anticonvulsivanti e mannitolo per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, a parere dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
• Infezione attiva (ad esempio, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana [HIV]). (HBsAg è positivo ma HBV-DNA < ULN e HCVAb è positivo ma HCV-RNA<ULN può essere accettato.）.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT.
  2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec).
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Avere qualsiasi altro tumore maligno entro cinque anni (ad eccezione del carcinoma cervicale clinicamente curato in situ, delle cellule basali o del carcinoma cutaneo epiteliale squamoso).
• Qualsiasi funzione gastrointestinale gravemente anormale influenzerebbe l'assorbimento, il trasporto e l'assorbimento del farmaco, come l'incapacità di deglutire il farmaco in studio, nausea e vomito refrattari, precedente resezione intestinale significativa, diarrea ricorrente, gastrite atrofica (età < 60 anni), grave malattie, morbo di Crohn o colite ulcerosa.
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di SH-1028 o a un farmaco con struttura chimica o classe simile a SH-1028.
• Donne che allattano.
• Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.