En studie for å evaluere sikkerheten og effekten av SH-1028 ved lokalt avansert eller metastatisk NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år, begge kjønn.
• Histologisk eller cytologisk bekreftelse av metastatisk eller lokalt avansert, residiverende NSCLC som ikke er kandidater for kurativ behandling.
• Bekreftelse på at svulsten har en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med EGFR-TKI-sensitivitet (inkludert ekson 19-delesjon, L858R, L861Q, G719X eller dobbel mutasjon) for behandlingsnaive NSCLC-pasienter (uten systemisk terapi eller med tilbakefall etter tidligere operasjon; pasienter; med lokal behandling for ikke-mållesjoner aksepteres ).(Disse kriteriene gjelder for behandlingsnaive NSCLC-pasienter i del B).
• Pasienter må ha bekreftelse på T790M+ mutasjonsstatus, som har opplevd sykdomsprogresjon under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI eller klinisk nytte av EGFR-TKI i henhold til Jackman-kriteriene mens de har vært på kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI (PR/CR) , eller SD fortsatte ≥6 måneder); Pasienter kan motta mer enn én linje med systemisk terapi. (Dette kriteriet gjelder for EGFR-T790M+ pasienter i del A og del B).
• ECOG-score på 0-2 med en forventet levetid på minimum 3 måneder.
• Minst 1 lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) , som er egnet for nøyaktig gjentatte målinger.
• Tilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av følgende laboratorieverdier: a) absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5×109/L; b) antall blodplater ≥ 100×109/L; c) hemoglobin ≥ 90 g/l; d) ALAT ≤ 2,5×ULN hvis ingen påviselige levermetastaser, eller ALT ≤ 5×ULN i nærvær av levermetastaser; e) ASAT ≤ 2,5×ULN hvis ingen påviselige levermetastaser, eller ASAT ≤ 5×ULN i nærvær av levermetastaser; f) Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3×ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser; g) Kreatinin ≤ 1,5×ULN, eller Kreatinin > 1,5×ULN samtidig med kreatininclearance ≥ 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen).
• Kvinner i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak gjennom hele studien, bør ikke amme under studien og inntil 6 måneder etter fullført studie, og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studien og inntil 6 måneder etter fullført studie (dvs. kondomer).
• Ikke forutse andre kliniske studier om 1 måned.
• Pasienter må signere og datere skriftlig informert samtykke før opptak til studien.

Ekskluderingskriterier:

• EGFR-TKI-behandling innen 8 dager eller omtrent 5 ganger halveringstiden til det spesifikke legemidlet, avhengig av hva som er lengst, av den første dosestudien.
• Enhver cytotoksisk kjemoterapi eller immunologisk terapi brukt for et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager etter den første dosen av studiebehandlingen; Enhver målterapi (unntatt EGFR-TKI) og endokrin terapi brukt for et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
• Har noen gang brukt tredje generasjon EGFR-TKI, som Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose studiebehandling.
• Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiebehandling, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt som må fullføres innen 4 uker av den første dosen av studiebehandlingen.
• Pasienten bruker for øyeblikket (eller kan ikke avslutte minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen) et medikament eller urtetilskudd kjent som en potent hemmer eller induser av CYP3A4.
• Bruk store doser glukokortikoider (f.eks. >10 mg/dag prednison) eller andre immunsuppressive midler innen 4 uker.
• Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE), grad 1, ved oppstart av studiebehandlingen med unntak av alopecia og grad 2, tidligere platinaterapirelatert nevropati.
• Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider, antikonvulsiva og mannitol i minst 4 uker før start av studiebehandling.
• Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket.
• Aktiv infeksjon (f.eks. hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus [HIV]). (HBsAg er positiv, men HBV-DNA < ULN, og HCVAb er positiv, men HCV-RNA<ULN kan aksepteres.)

• Noen av følgende hjertekriterier:

  1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering.
  2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek).
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Har en annen ondartet svulst innen fem år (unntatt klinisk kurert cervical carcinoma in situ, basalceller eller plateepitelhudkreft).
• Enhver alvorlig unormal gastrointestinal funksjon vil påvirke opptak, transport og absorpsjon av legemidlet, slik som manglende evne til å svelge studiemedisinen, refraktær kvalme og oppkast, tidligere betydelig tarmreseksjon, tilbakevendende diaré, atrofisk gastritt (alder < 60 år), uhelbredt alvorlig mage. sykdommer, Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt.
• Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i SH-1028 eller til et medikament med lignende kjemisk struktur eller klasse som SH-1028.
• Kvinner som ammer.
• Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.