131I-IPA og Concurrent XRT i recurrent GBM (IPAX-1)

IPAX-1-studiet er et åbent, enkeltarms-, randomiseret, parallelgruppe-, multicenter-dosisfindende studie til evaluering af stigende radioaktive dosisniveauer af 131I-IPA, intravenøst ​​indgivet ved hjælp af forskellige dosisskemaer (fraktionering), samtidig til 2. linie XRT (36 Gy, indgivet i 18 fraktioner af 2 Gy). Brutto tumorvolumen vil blive bestemt ved hjælp af kontrastforstærket MRI og aminosyrebaseret PET-billeddannelse (18F-FET eller 11C-methionin).

Patienter vil blive inkluderet, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Tidligere bekræftet histologisk diagnose af GBM, med aktuelle kliniske eller billeddiagnostiske beviser for første recidiv i henhold til modificerede RANO-kriterier (2017). Anamnese med GBM standardbehandling (debulking kirurgi, efterfulgt af radio-kemoterapi (50-60 Gy i 2 Gy fraktioner, temozolomid)
2. Interval siden slutningen af ​​1. linje XRT ≥6 måneder
3. Aminosyrebaseret molekylær billeddannelse (fortrinsvis 18F-FET-PETor 11C-methionin, som institutionelt etableret), hvilket indikerer patologisk øget aminosyreoptagelse inde i eller i nærheden af ​​tumoren, klart skelnes fra baggrundsaktivitet.
4. Aktuel indikation for gentagen strålebehandling som diskuteret på det multidisciplinære neuro-onkologiske tumorbestyrelsesmøde, planlagt som standard fraktioneret dosisskema (18*2 Gy)
5. Brutto tumorvolumen (GTV) på op til 4,8 cm diameter, klinisk målvolumen (CTV) 0,5 cm margin og planlægningsmålvolumen (PTV) mindre end eller lig med 0,5 cm margin
6. Mand eller kvinde ≥18 år.
7. Karnofsky ydeevnestatus (KPS) ≥70. Forventet levetid på mindst 16 uger.

8. Resultater af hæmatologiske, lever- og nyrefunktionsprøver som følger:

   • WBC: >3*109/L
   • Hæmoglobin >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 gange øvre international grænse for normal (UILN)
   • Bilirubin ≤3 gange UILN
   • Serumkreatinin: indenfor normale grænser eller <120 μmol/L for patienter i alderen 60 år eller ældre
   • Urinproteinpind: intet protein
9. Kvindelige patienter kirurgisk sterile eller postmenopausale i mindst 2 år. Deltagere med generativt potentiale indvilliger i at bruge effektiv prævention i løbet af behandlingen og 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
10. Skriftligt informeret samtykke

En patient vil blive udelukket fra deltagelse i forsøget, hvis et eller flere af følgende kriterier er opfyldt:

1. Primær XRT dosis større end 60 Gy
2. Doser til risikoorganer defineret af Yasar og Tugrul (2005) overskredet eller nået ved forudgående strålebehandling; f.eks. kumulativ total dosis på den optiske chiasme større end 54 Gy for 2 Gy/fraktion
3. Multifokal fjernrecidiv, defineret som tumorlæsion uden for det primære XRT-felt, som påvist af aminosyrebaseret PET-billeddannelse
4. Forudgående behandling med brachyterapi
5. Tidligere behandling med bevacizumab
6. Anamnese eller tegn på forsinket overfølsomhed (DTH)-afhængig kronisk infektion (f. tuberkulose, systemisk svampe- eller parasitinfektion), der potentielt forværres under systemisk kortikoidbehandling
7. Lokalisering af tumor relateret til hjernestamme eller akse, medmindre tilstrækkelig reservekapacitet (f. resterende resektionskavitet, markeret atrofi) for at imødekomme mulige post-procedureelle vævsreaktioner eller præ-terapeutisk samtykke til nødtrepanation
8. Hæmostaeologiske tilstande, der udelukker kateterisation eller invasive procedurer
9. Klinisk signifikant sygdom eller klinisk relevant traume inden for 2 uger før administration af forsøgsproduktet
10. Kendt svækkelse af lever- eller nyrefunktion eller kendt lever- eller nyresygdom, såsom hepatitis, cirrhose, nyresvigt
11. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv serologi eller kronisk aktiv hepatitis B eller C
12. Igangværende toksicitet > grad 2 NCI-CTC (version 4.03) fra tidligere standard- eller forsøgsbehandlinger
13. Administration af et andet forsøgslægemiddel inden for 90 dage før screening
14. Forventet manglende overholdelse ved længerevarende indlæggelse på isoleret nuklearmedicinsk afdeling
15. Hos præmenopausale kvinder: Gravid som vist ved en positiv graviditetstest eller ammende
16. Patienter med kendt phenylketonuri

Studere design:

Ved det første dosisniveau på 2 GBq vil 131I-IPA blive administreret i en af ​​tre forskellige doseringsregimer:

• Enkeltdosisregime (1f-gruppe): Fuld 131I-IPA-aktivitet (2,0 GBq ved 2 GBq-dosisniveauet) vil blive administreret 1-3 dage før 1. XRT som en enkelt injektion.

• Fraktioneret dosis regime (3f - parallel gruppe): 131I-IPA aktivitet vil blive administreret i 3 fraktioner svarende til ⅓ fuld dosis aktivitet (0,67 GBq for 2,0 GBq dosisniveau). Den 1. fraktion af 131I-IPA vil blive administreret som ovenfor, 1-3 dage før

  1. XRT. Den 2. og 3. 131I-IPA-fraktion vil blive indgivet efter 5-9 XRT-fraktioner (underlagt investigators skøn og dag for IMP-administration) efter den foregående 131I-IPA-fraktion. Resten af ​​XRT-fraktioner vil blive givet efter den 3. 131I-IPA-fraktion.

• Fraktioneret dosisregime (3f - sekventiel gruppe): 131I-IPA-aktivitet vil blive indgivet i 3 fraktioner svarende til ⅓ fuld dosisaktivitet (0,67 GBq for 2,0 GBq-dosisniveauet). Den 1. fraktion af 131I-IPA vil blive administreret som ovenfor 1-3 dage før 1. XRT. Den 2. 131I-IPA-fraktion vil blive administreret, efter at alle 18 XRT-fraktioner er afsluttet, og den 3. 131I-IPA-fraktion vil blive administreret 1 uge efter den 2. 131I-IPA-fraktion. 2. og 3. 131I-IPA-injektioner bør gives samme dag i ugen og nogle timer efter indgivelse af den respektive XRT-dosis den pågældende dag. Dagen for IMP-administration kan ændres efter efterforskerens skøn. De tre forskellige behandlingsgrupper ved den første (2.0 GBq) dosisniveau (131I-IPA enkeltdosis 1f og 131I-IPA fraktioneret dosis enten 3f parallel eller 3f sekventiel) vil blive rekrutteret parallelt, alt efter hvad der er relevant. Patienterne vil blive allokeret til en af ​​de tre IPA-doseringsregimer. N=3 patienter vil blive tilmeldt hver af de tre behandlingsskemaer. En 10. patient kan tilføjes til enhver af de tre grupper for at bekræfte evidens for mulige forskelle i sikkerhed og effekt.

Patienter med indgangsdosisniveauet på 2 GBq vil gennemgå 131I-IPA hjerne SPECT for tumordosimetri (udført hos alle patienter), planafbildning af hele kroppen til bestemmelse af biofordeling og helkropssikkerhedsdosimetri. Derudover vil disse patienter blive vurderet sammenligneligt for mulige forskelle i sikkerhed og/eller effekt mellem de forskellige doseringsregimer.

Dosiseskalering ud over 2 GBq vil kun blive foretaget ved hjælp af det fraktionerede doseringsregime, medmindre resultatet af 2 GBq dosisniveauet antyder andet. Den bedste behandlingsplan (3f parallel eller 3f sekventiel, se ovenfor) for højere doser skal vælges efter fuldførelse af dosisniveauet på 2 GBq.

Dosiseskalering vil blive foretaget i trin på 2,0 GBq, dvs. 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0) GBq), op til 8,0 GBq (3*2,67 GBq), indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) er nået, ved brug af kohorter af N=3 patienter.

Hvis MTD ikke er nået ved 8,0 GBq, kan dosiseskalering fortsætte yderligere, idet dosisfraktionerne øges til en samlet dosis 131I-IPA på mere end 8 GBq ved at bruge kohorter af N=3 som følger: 10 GBq, 3f (dvs. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (dvs. 3*4 GBq), osv., indtil MTD er nået, eller indtil en tilfredsstillende anti-neoplastisk virkning observeres.

Til vurdering af mulige anti-neoplastiske effekter under dosisoptrapning vil der kun blive anvendt aminosyrebaseret molekylær billeddannelse (fortrinsvis 18F-FET-PET), hvilket muliggør vurdering af behandlingsinducerede ændringer baseret på et enkelt post-terapeutisk billeddannelsesstudie.

MTD er defineret som dosisniveauet, der inducerer dosisbegrænsende toksicitet (DLT), hos ikke mere end 1/6 af de forsøgspersoner, der modtager en sådan dosis. MTD vil blive bestemt på dag 45 fra den første IPA-injektion. DLT er defineret som grad 4 neurotoksicitet eller enhver anden grad 4 toksicitet i henhold til NCI-CTC (version 4.03). Hvis DLT observeres i 1 forsøgsperson i en kohorte, vil 3 yderligere patienter blive behandlet på det samme dosisniveau, under hvilket en sådan toksicitet opstod. Hvis en eller flere af disse patienter (dvs. 2/4, 2/5 eller 2/6) oplever grad 4 toksicitet, vil MTD være overskredet for det respektive dosisniveau. I et sådant tilfælde vil yderligere 3 patienter blive behandlet på det foregående dosisniveau. Terapi-induceret tidlig nekrose (også kaldet pseudo-progression, som er blevet forbundet med forbedret overlevelse, vil ikke blive klassificeret som DLT, hvis det er asymptomatisk, eller hvis det er symptomatisk og i det mindste delvist reversibelt inden for tre måneder med eller uden behandling. Sygdomsprogression/PsPD vil blive diagnosticeret i henhold til de nuværende RANO-kriterier (2017).

Den højeste dosis, hvorunder ikke mere end 1/6 af patienterne oplever DLT, vil blive erklæret MTD-niveauet. Sikkerhed, tolerabilitet og evidens for antitumoreffekter vil blive sammenlignet mellem alle dosisniveauer for at identificere det mest passende dosisniveau (MSDL) for fase II-delen. MSDL'en vil ikke nødvendigvis være identisk med MTD'en, men kan vælges ved i fællesskab at overveje aspekter af effektivitet, sikkerhed og strålingsbeskyttelse. Identifikationen af ​​MSDL vil blive foretaget af et Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), baseret på en integreret gennemgang af effektivitet og sikkerhed fra første del. Baseret på en omfattende analyse af resultaterne fra den første del, vil DSMB lave en konklusion vedrørende sikkerhed og effekt og anbefale sponsoren en doseringsstrategi og dosisniveau (MSDL) for fase II-delen, hvis det er relevant. Inden fase II påbegyndes, forpligter sponsoren sig til at indsende en væsentlig ændring, indeholdende et resumé af fase I-resultaterne, til den østrigske BASG, andre kompetente myndigheder og den ansvarlige etiske komité, alt efter hvad der er relevant.

Ved etablering af MSDL vil 12-22 yderligere patienter blive behandlet på MSDL (fase II). Hvis der observeres utvetydige beviser for effekt, skal yderligere 10 patienter inkluderes i fase II-delen. Det er planlagt at inkludere ca. 34 (22+12) patienter med recidiverende GBM med mulighed for at udvide fase II-studiet med yderligere 10 patienter, hvis resultaterne er opmuntrende (22+22 patienter).