131I-IPA e XRT simultaneo in GBM ricorrente (IPAX-1)

Lo studio IPAX-1 è uno studio in aperto, a braccio singolo, randomizzato, a gruppi paralleli, multicentrico per la determinazione della dose per valutare i livelli crescenti di dose radioattiva di 131I-IPA, somministrato per via endovenosa utilizzando diversi schemi di dosaggio (frazioni), in concomitanza alla 2a linea XRT (36 Gy, somministrati in 18 frazioni da 2 Gy). Il volume lordo del tumore sarà determinato mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto e imaging PET a base di aminoacidi (18F-FET o 11C-metionina).

I pazienti saranno inclusi se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi istologica precedentemente confermata di GBM, con evidenza clinica o di imaging attuale per la prima recidiva secondo i criteri RANO modificati (2017). Anamnesi di terapia standard GBM (chirurgia di debulking, seguita da radio-chemioterapia (50-60 Gy in frazioni da 2 Gy, temozolomide)
2. Intervallo dalla fine della prima linea XRT ≥6 mesi
3. Imaging molecolare basato su aminoacidi (preferibilmente 18F-FET-PE o 11C-metionina, come stabilito istituzionalmente) che indica un aumento patologico dell'assorbimento di aminoacidi all'interno o nelle vicinanze del tumore, chiaramente distinguibile dall'attività di fondo.
4. Indicazione attuale per la ripetizione della radioterapia come discusso durante la riunione multidisciplinare del comitato dei tumori neuro-oncologici, pianificata come programma di dose frazionata standard (18*2 Gy)
5. Volume tumorale lordo (GTV) fino a 4,8 cm di diametro, volume target clinico (CTV) con margine di 0,5 cm e volume target di pianificazione (PTV) inferiore o uguale a 0,5 cm di margine
6. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
7. Karnofsky performance status (KPS) ≥70. Aspettativa di vita di almeno 16 settimane.

8. Risultati dei test di funzionalità ematologica, epatica e renale come segue:

   • GB: >3*109/L
   • Emoglobina >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 volte il limite internazionale superiore della norma (UILN)
   • Bilirubina ≤3 volte UILN
   • Creatinina sierica: entro limiti normali o <120 μmol/L per pazienti di età pari o superiore a 60 anni
   • Dipstick proteico urinario: nessuna proteina
9. Pazienti di sesso femminile chirurgicamente sterili o in postmenopausa da almeno 2 anni. - Partecipanti con potenziale generativo che accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia e 6 mesi dopo la fine dello studio.
10. Consenso informato scritto

Un paziente sarà escluso dalla partecipazione allo studio se uno o più dei seguenti criteri sono soddisfatti:

1. Dose primaria di XRT superiore a 60 Gy
2. Dosi agli organi a rischio definite da Yasar e Tugrul (2005) superate o raggiunte dalla precedente radioterapia; per esempio. dose totale cumulativa sul chiasma ottico maggiore di 54 Gy per 2 Gy/frazione
3. Recidiva a distanza multifocale, definita come lesione tumorale al di fuori del campo XRT primario, come evidenziato dall'imaging PET a base di aminoacidi
4. Precedente trattamento con brachiterapia
5. Precedente trattamento con bevacizumab
6. Anamnesi o evidenza di infezione cronica dipendente da ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) (ad es. tuberculosis, infezioni fungine o parassitarie sistemiche), potenzialmente esacerbante durante la terapia con corticoidi sistemici
7. Localizzazione del tumore correlata al tronco cerebrale o all'asse, a meno che non vi sia sufficiente capacità di riserva (ad es. cavità di resezione residua, atrofia marcata) per accogliere possibili reazioni tissutali post-procedurali o consenso pre-terapeutico per trapanazione di emergenza
8. Condizioni emostasiologiche, che precludono cateterismo o procedure invasive
9. - Malattia clinicamente significativa o trauma clinicamente rilevante entro 2 settimane prima della somministrazione del prodotto sperimentale
10. Compromissione nota della funzionalità epatica o renale o malattia epatica o renale nota, come epatite, cirrosi, insufficienza renale
11. Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C cronicamente attiva
12. Tossicità in corso > grado 2 NCI-CTC (versione 4.03) da precedenti terapie standard o sperimentali
13. Somministrazione di un altro medicinale sperimentale entro 90 giorni prima dello screening
14. Prevista non conformità con il ricovero a lungo termine presso il reparto di medicina nucleare isolato
15. Nelle donne in pre-menopausa: gravidanza come evidenziato da un test di gravidanza positivo o allattamento
16. Pazienti con fenilchetonuria nota

Disegno dello studio:

Al primo livello di dose di 2 GBq, 131I-IPA verrà somministrato in uno dei tre diversi regimi di dosaggio:

• Regime a dose singola (gruppo 1f): l'attività completa di 131I-IPA (2,0 GBq al livello di dose di 2 GBq) verrà somministrata 1-3 giorni prima della 1a XRT come singola iniezione.

• Regime di dose frazionata (3f - gruppo parallelo): l'attività 131I-IPA sarà somministrata in 3 frazioni corrispondenti a ⅓ dell'attività della dose completa (0,67 GBq per il livello di dose di 2,0 GBq). La prima frazione di 131I-IPA sarà somministrata come sopra, 1-3 giorni prima della

  1° XRT. La 2a e la 3a frazione 131I-IPA verranno somministrate dopo 5-9 frazioni XRT (a discrezione dello sperimentatore e il giorno della somministrazione dell'IMP) dopo la precedente frazione 131I-IPA. Il resto delle frazioni XRT verrà somministrato dopo la terza frazione 131I-IPA.

• Regime di dose frazionata (3f - gruppo sequenziale): l'attività 131I-IPA sarà somministrata in 3 frazioni corrispondenti a ⅓ dell'attività della dose completa (0,67 GBq per il livello di dose di 2,0 GBq). La 1a frazione di 131I-IPA sarà somministrata come sopra 1-3 giorni prima del 1o XRT. La 2a frazione 131I-IPA verrà somministrata dopo che tutte le 18 frazioni XRT saranno state completate e la 3a frazione 131I-IPA verrà somministrata 1 settimana dopo la 2a frazione 131I-IPA. La 2a e la 3a iniezione di 131I-IPA devono essere somministrate lo stesso giorno della settimana e alcune ore dopo la somministrazione della rispettiva dose di XRT di quel giorno. Il giorno dell'amministrazione dell'IMP è soggetto a modifiche a discrezione dell'investigatore. I tre diversi gruppi di trattamento al primo (2.0 GBq) il livello di dose (131I-IPA dose singola 1f e 131I-IPA dose frazionata 3f parallela o 3f sequenziale) sarà reclutato in parallelo, a seconda dei casi. I pazienti saranno assegnati a uno dei tre regimi di dosaggio IPA. N=3 pazienti saranno arruolati per ciascuno dei tre programmi di trattamento. Un decimo paziente può essere aggiunto a uno qualsiasi dei tre gruppi, al fine di corroborare l'evidenza di possibili differenze di sicurezza ed efficacia.

I pazienti al livello di dose iniziale di 2 GBq saranno sottoposti a SPECT cerebrale 131I-IPA per dosimetria tumorale (eseguita in tutti i pazienti), imaging planare di tutto il corpo per la determinazione della biodistribuzione e dosimetria di sicurezza di tutto il corpo. Inoltre, questi pazienti saranno valutati comparativamente per possibili differenze di sicurezza e/o efficacia tra i diversi regimi posologici.

L'aumento della dose oltre i 2 GBq verrà effettuato utilizzando solo il regime di dosaggio frazionato, a meno che l'esito del livello di dose di 2 GBq suggerisca diversamente. Il miglior programma di trattamento (3f parallelo o 3f sequenziale, vedere sopra) per dosi più elevate deve essere selezionato dopo il completamento del livello di dose di 2 GBq.

L'escalation della dose verrà effettuata in passi di 2,0 GBq, ovvero 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), fino a 8,0 GBq (3*2,67 GBq) fino al raggiungimento della dose massima tollerata (MTD), utilizzando coorti di N=3 pazienti.

Se la MTD non è stata raggiunta a 8,0 GBq, l'escalation della dose può procedere ulteriormente, aumentando le frazioni di dose a una dose totale di 131I-IPA maggiore di 8 GBq utilizzando le coorti di N=3 come segue: 10 GBq, 3f (ovvero 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (ovvero 3*4 GBq), ecc., fino al raggiungimento di MTD o fino a quando non si osserva una soddisfacente efficacia antineoplastica.

Per la valutazione dei possibili effetti antineoplastici durante l'aumento della dose, verrà utilizzato solo l'imaging molecolare basato su amminoacidi (preferibilmente 18F-FET-PET), che consente la valutazione dei cambiamenti indotti dal trattamento sulla base di un singolo studio di imaging post-terapeutico.

MTD è definito come il livello di dose che induce tossicità dose-limitante (DLT) in non più di 1/6 dei soggetti che ricevono tale dose. L'MTD sarà determinato il giorno 45 dalla prima iniezione di IPA. La DLT è definita come neurotossicità di grado 4 o qualsiasi altra tossicità di grado 4 secondo NCI-CTC (versione 4.03). Se si osserva DLT in 1 soggetto di una coorte, altri 3 pazienti saranno trattati allo stesso livello di dose, sotto il quale si è verificata tale tossicità. Se uno o più di questi pazienti (es. 2/4, 2/5 o 2/6) sperimentano tossicità di grado 4, la MTD sarà stata superata per il rispettivo livello di dose. In tal caso, altri 3 pazienti verranno trattati al livello di dose precedente. La necrosi precoce indotta dalla terapia (definita anche pseudo-progressione, che è stata associata a una migliore sopravvivenza non sarà classificata come DLT se asintomatica o se sintomatica e almeno parzialmente reversibile entro tre mesi con o senza terapia. La progressione della malattia/PsPD sarà diagnosticata secondo gli attuali criteri RANO (2017).

La dose più alta sotto la quale non più di 1/6 dei pazienti manifesta DLT sarà dichiarata livello MTD. La sicurezza, la tollerabilità e l'evidenza degli effetti antitumorali saranno confrontate tra tutti i livelli di dose, al fine di identificare un livello di dose più adatto (MSDL) per la fase II. L'MSDL non sarà necessariamente identico all'MTD, ma potrebbe essere selezionato considerando congiuntamente gli aspetti di efficacia, sicurezza e radioprotezione. L'identificazione dell'MSDL sarà effettuata da un Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), sulla base di una revisione integrata di efficacia e sicurezza sin dalla prima parte. Sulla base di un'analisi completa dei risultati della prima parte, il DSMB trarrà una conclusione in merito alla sicurezza e all'efficacia e raccomanderà allo sponsor una strategia di dosaggio e un livello di dose (MSDL) per la fase II, se meritato. Prima di iniziare la fase II, lo sponsor si impegna a presentare un emendamento sostanziale, contenente un riepilogo dei risultati della fase I, al BASG austriaco, alle altre autorità competenti e al Comitato etico responsabile, a seconda dei casi.

Dopo l'istituzione del MSDL, altri 12-22 pazienti saranno trattati presso il MSDL (Fase II). Se si osservano prove inequivocabili di efficacia, altri 10 pazienti devono essere inclusi nella fase II. Si prevede di includere circa 34 (22+12) pazienti con GBM ricorrente con la possibilità di estendere lo studio di fase II di altri 10 pazienti se i risultati sono incoraggianti (22+22 pazienti).