复发性 GBM 中的 131I-IPA 和并发 XRT (IPAX-1)

IPAX-1 研究是一项开放标签、单臂、随机、平行组、多中心的剂量探索研究，旨在评估 131I-IPA 的放射性剂量递增水平，使用不同剂量方案（分次）静脉内给药，同时至二线 XRT（36 Gy，分 18 次 2 Gy）。 将使用对比增强 MRI 和基于氨基酸的 PET 成像（18F-FET 或 11C-甲硫氨酸）来确定大体肿瘤体积。

如果患者符合以下所有标准，他们将被纳入：

1. 根据修订的 RANO 标准 (2017)，先前确认的 GBM 组织学诊断，具有首次复发的当前临床或影像学证据。 GBM 标准治疗史（减瘤手术，随后放化疗（50-60 Gy，2 Gy 分次，替莫唑胺）
2. 自第 1 行 XRT 结束后的间隔≥6 个月
3. 基于氨基酸的分子成像（最好是 18F-FET-PET 或 11C-甲硫氨酸，如机构建立的）表明肿瘤内部或附近的氨基酸摄取病理性增加，从背景活动中可以清楚地辨别出来。
4. 在多学科神经肿瘤学肿瘤委员会会议上讨论的重复放疗的当前指征，计划为标准分次剂量计划 (18*2 Gy)
5. 大体肿瘤体积 (GTV) 直径最大为 4.8 厘米，临床目标体积 (CTV) 边缘为 0.5 厘米，计划目标体积 (PTV) 边缘小于或等于 0.5 厘米
6. 年龄≥18 岁的男性或女性。
7. 卡诺夫斯基表现状态（KPS）≥70。 预期寿命至少为 16 周。

8. 血液学、肝肾功能检查结果如下：

   • 白细胞：>3*109/升
   • 血红蛋白 >80 克/升
   • 血小板>100*109/升
   • ALT、ALP、AST：≤5倍国际正常上限（UILN）
   • 胆红素≤3倍UILN
   • 血清肌酐：在正常范围内或 60 岁或以上患者 <120 μmol/L
   • 尿蛋白试纸：无蛋白
9. 女性患者手术绝育或绝经至少 2 年。 具有生殖潜能的参与者同意在治疗期间和研究结束后 6 个月内使用有效的避孕措施。
10. 书面知情同意书

如果满足以下一项或多项标准，患者将被排除在试验之外：

1. 初级 XRT 剂量大于 60 Gy
2. Yasar 和 Tugrul（2005 年）定义的风险器官的剂量超过或达到之前的放射治疗；例如 对于 2 Gy/ 分次，光交叉上的累积总剂量大于 54 Gy
3. 多灶性远处复发，定义为原发 XRT 视野外的肿瘤病变，如基于氨基酸的 PET 成像所证明
4. 先前的近距离放射治疗
5. 既往接受过贝伐珠单抗治疗
6. 迟发型超敏反应 (DTH) 依赖性慢性感染的病史或证据（例如 结核病、全身性真菌或寄生虫感染），在全身性皮质激素治疗下可能加重
7. 与脑干或轴相关的肿瘤定位，除非有足够的储备能力（例如 残余切除腔，明显萎缩）以适应可能的术后组织反应，或紧急环钻术的治疗前同意
8. 血液学条件，排除导管插入术或侵入性操作
9. 在研究产品给药前 2 周内出现临床上显着的疾病或临床相关的创伤
10. 已知的肝肾功能损害或已知的肝肾疾病，如肝炎、肝硬化、肾功能衰竭
11. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性或慢性活动性乙型或丙型肝炎
12. 持续毒性 > 2 级 NCI-CTC（版本 4.03）来自先前的标准或研究疗法
13. 筛选前 90 天内服用另一种研究性医药产品
14. 预计不遵守隔离核医学病房的长期入院
15. 绝经前妇女：妊娠试验阳性或母乳喂养证明已怀孕
16. 已知患有苯丙酮尿症的患者

学习规划：

在 2 GBq 的第一剂量水平，131I-IPA 将以三种不同给药方案之一给药：

• 单剂量方案（1f 组）：将在第一次 XRT 前 1-3 天以单次注射的形式施用全 131I-IPA 活性（在 2 GBq 剂量水平下为 2.0 GBq）。

• 分次剂量方案（3f - 平行组）：131I-IPA 活性将分 3 个部分施用，对应于 ⅓ 全剂量活性（0.67 GBq 对于 2.0 GBq 剂量水平）。 131I-IPA 的第一个部分将按上述方法给药，给药前 1-3 天

  第一个 XRT。 第二和第三个 131 I-IPA 分数将在 5-9 个 XRT 分数（取决于研究者的判断和 IMP 管理的日期）之后进行，然后是之前的 131 I-IPA 分数。 剩余的 XRT 分数将在第三个 131 I-IPA 分数之后给出。

• 分次给药方案（3f - 序贯组）：131I-IPA 活性将分 3 个部分施用，对应于 ⅓ 全剂量活性（0.67 GBq 对于 2.0 GBq 剂量水平）。 131I-IPA 的第一个部分将在第一个 XRT 之前 1-3 天如上所述进行管理。 第二次 131I-IPA 分次将在所有 18 次 XRT 分次完成后进行，第三次 131I-IPA 分次将在第二次 131I-IPA 分次后 1 周进行。 第 2 次和第 3 次 131I-IPA 注射应在一周的同一天进行，并在当天相应 XRT 剂量给药后数小时进行。 IMP 管理的日期可能会根据研究者的判断而改变。 三个不同的治疗组在第一个（2.0 GBq) 剂量水平（131I-IPA 单剂量 1f 和 131I-IPA 分次剂量 3f 平行或 3f 顺序）将酌情平行招募。 患者将被分配到三种 IPA 给药方案中的一种。 三个治疗方案中的每一个都将招募 N=3 名患者。 第 10 名患者可以添加到三个组中的任何一个，以证实安全性和有效性可能存在差异的证据。

进入剂量水平为 2 GBq 的患者将接受 131I-IPA 脑 SPECT 进行肿瘤剂量测定（在所有患者中进行）、全身平面成像以确定生物分布和全身安全剂量测定。 此外，将对这些患者进行比较评估，了解不同给药方案在安全性和/或疗效方面的可能差异。

超过 2 GBq 的剂量递增将仅使用分次给药方案进行，除非 2 GBq 剂量水平的结果另有提示。 完成 2 GBq 剂量水平后，应选择较高剂量的最佳治疗方案（3f 平行或 3f 顺序，见上文）。

剂量递增将以 2.0 GBq 为步长进行，即 4.0 (3*1.33 GBq)、6.0 GBq (3*2.0 GBq)，直至达到最大耐受剂量 (MTD)，直至达到 8.0 GBq (3*2.67 GBq)，使用 N=3 患者的队列。

如果在 8.0 GBq 时未达到 MTD，剂量递增可能会进一步进行，使用 N=3 的队列将剂量分数增加到总剂量 131I-IPA 大于 8 GBq，如下所示：10 GBq，3f（即 3*3.33GBq); 12 GBq，3f（即 3*4 GBq)等，直至达到MTD或直至观察到令人满意的抗肿瘤疗效。

为了评估剂量递增期间可能的抗肿瘤作用，将仅使用基于氨基酸的分子成像（最好是 18F-FET-PET），这允许根据单一的治疗后成像研究评估治疗引起的变化。

MTD 被定义为在不超过 1/6 接受此类剂量的受试者中诱导剂量限制毒性 (DLT) 的剂量水平。 MTD 将在第一次 IPA 注射后第 45 天确定。 根据 NCI-CTC（4.03 版），DLT 被定义为 4 级神经毒性或任何其他 4 级毒性。 如果在队列的 1 名受试者中观察到 DLT，则将以相同的剂量水平治疗另外 3 名患者，在该剂量水平下发生了这种毒性。 如果其中一名或多名患者（即 2/4、2/5 或 2/6) 经历 4 级毒性，相应剂量水平将超过 MTD。 在这种情况下，另外 3 名患者将接受先前剂量水平的治疗。 治疗引起的早期坏死（也称为假性进展，与改善的生存相关）如果无症状，或者如果有症状并且在治疗或不治疗的情况下三个月内至少部分可逆，则不会被归类为 DLT。 疾病进展/PsPD 将根据当前的 RANO 标准（2017 年）进行诊断。

不超过 1/6 的患者经历 DLT 的最高剂量将被宣布为 MTD 水平。 安全性、耐受性和抗肿瘤作用的证据将在所有剂量水平之间进行比较，以确定最适合 II 期部分的剂量水平 (MSDL)。 MSDL 不一定与 MTD 相同，但可以通过综合考虑功效、安全性和辐射防护方面来选择。 MSDL 的确定将由药物数据安全监测委员会 (DSMB) 根据第一部分的有效性和安全性综合审查进行。 根据对第一部分结果的综合分析，DSMB 将就安全性和有效性做出结论，并向申办者推荐 II 期部分的给药策略和剂量水平 (MSDL)（如果有必要）。 在启动第二阶段之前，发起人承诺向奥地利 BASG、其他主管当局和负责的伦理委员会提交一份实质性修正案，其中包含第一阶段结果的摘要。

MSDL 建立后，将有 12-22 名其他患者在 MSDL（II 期）接受治疗。 如果观察到明确的疗效证据，则应将另外 10 名患者纳入 II 期部分。 计划纳入约 34 (22+12) 名复发性 GBM 患者，如果结果令人鼓舞（22+22 名患者），可选择将 II 期研究再延长 10 名患者。