再発性 GBM における 131I-IPA および同時 XRT (IPAX-1)

IPAX-1 研究は、非盲検、単群、無作為化、並行群間、多施設での線量設定研究であり、異なる用量スケジュール (分割) を併用して静脈内投与された 131I-IPA の放射能線量レベルの上昇を評価します。 2nd line XRT (36 Gy、2 Gy の 18 分割で投与)。 総腫瘍体積は、造影MRIおよびアミノ酸ベースのPETイメージング（18F-FETまたは11C-メチオニン）を使用して決定されます。

以下の基準をすべて満たす患者が対象となります。

1. -GBMの組織学的診断が以前に確認されており、修正されたRANO基準（2017）による最初の再発の現在の臨床的または画像的証拠があります。 GBMの標準治療歴（減量手術、その後の放射線化学療法（2 Gy分割で50～60 Gy、テモゾロミド））
2. ファーストライン XRT 終了からの間隔 ≥6 ヶ月
3. アミノ酸ベースの分子イメージング (できれば、制度的に確立されている 18F-FET-PET または 11C-メチオニン) は、バックグラウンド アクティビティから明確に識別できる、腫瘍の内部または近傍で病理学的に増加したアミノ酸取り込みを示しています。
4. 標準分割線量スケジュール（18*2 Gy）として計画された、集学的神経腫瘍委員会会議で議論された反復放射線療法の現在の適応
5. -直径4.8 cmまでの総腫瘍体積（GTV）、臨床標的体積（CTV）0.5 cmマージン、および計画標的体積（PTV）0.5 cmマージン以下
6. 18歳以上の男性または女性。
7. Karnofskyパフォーマンスステータス（KPS）≧70。 少なくとも16週間の平均余命。

8. 血液学的、肝機能および腎機能の検査結果は次のとおりです。

   • 白血球: >3*109/L
   • ヘモグロビン >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT、ALP、AST: ≤5倍の上限国際基準 (UILN)
   • ビリルビンがUILNの3倍以下
   • 血清クレアチニン: 正常範囲内または 60 歳以上の患者の場合は <120 μmol/L
   • 尿タンパク試験紙：タンパクなし
9. -少なくとも2年間、外科的に無菌または閉経後の女性患者。 -治療期間中および研究終了後6か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する生殖能力のある参加者。
10. 書面によるインフォームドコンセント

次の基準の 1 つ以上が満たされている場合、患者は試験への参加から除外されます。

1. 一次XRT線量が60 Gyを超える
2. Yasar と Tugrul (2005) によって定義されたリスクのある臓器への線量は、以前の放射線療法によって超えられた、または到達された。例えば 視交叉の累積総線量が 2 Gy/fraction で 54 Gy を超える
3. アミノ酸ベースの PET 画像によって証明されるように、一次 XRT フィールドの外側の腫瘍病変として定義される多発性遠隔再発
4. 小線源治療による前治療
5. ベバシズマブによる前治療
6. 遅延型過敏症 (DTH) 依存性慢性感染症の病歴または証拠 (例: 結核、全身性真菌または寄生虫感染)、全身性コルチコイド療法で悪化する可能性がある
7. 十分な予備能力がない限り、脳幹または軸に関連する腫瘍の局在（例： 処置後の組織反応の可能性に対応するため、または緊急のトレパネーションのための治療前の同意
8. -カテーテル法または侵襲的処置を排除する血液学的状態
9. -治験薬の投与前2週間以内の臨床的に重大な病気または臨床的に関連する外傷
10. -肝臓または腎臓機能の既知の障害、または肝炎、肝硬変、腎不全などの既知の肝臓または腎臓疾患
11. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の血清学または慢性的に活動性のB型またはC型肝炎
12. 進行中の毒性 > グレード 2 NCI-CTC (バージョン 4.03) 以前の標準または治験治療から
13. -スクリーニング前90日以内の別の治験薬の投与
14. 隔離された核医学病棟での長期入院の予期された違反
15. 閉経前の女性：陽性の妊娠検査または授乳によって証明される妊娠中
16. -既知のフェニルケトン尿症の患者

研究デザイン:

最初の用量レベルである 2 GBq で、131I-IPA は 3 つの異なる投薬レジメンのいずれかで投与されます。

• 単回投与レジメン (1f グループ): 完全な 131I-IPA 活性 (2 GBq 用量レベルで 2.0 GBq) を、1 回目の XRT の 1 ～ 3 日前に単回注射として投与します。

• 分割投与計画 (3f - 並行群): 131I-IPA 活性は、全用量活性の 1/3 に相当する 3 分割で投与されます (2.0 GBq 用量レベルでは 0.67 GBq)。 131I-IPA の第 1 画分は、上記のように投与の 1 ～ 3 日前に投与されます。

  1回目のXRT。 2 番目と 3 番目の 131I-IPA フラクションは、前の 131I-IPA フラクションに続いて、5 ～ 9 XRT フラクション (治験責任医師の裁量と IMP 投与日による) の後に投与されます。 XRT フラクションの残りは、3 番目の 131I-IPA フラクションに続いて表示されます。

• 分割投与レジメン (3f - 連続群): 131I-IPA 活性は、全用量活性の 1/3 に対応する 3 つの分割で投与されます (2.0 GBq 用量レベルでは 0.67 GBq)。 131I-IPA の第 1 画分は、第 1 回 XRT の 1 ～ 3 日前に上記のように投与されます。 2 番目の 131I-IPA 画分は 18 の XRT 画分がすべて完了した後に投与され、3 番目の 131I-IPA 画分は 2 番目の 131I-IPA 画分の 1 週間後に投与されます。 2 回目と 3 回目の 131I-IPA 注射は、同じ曜日に、その日のそれぞれの XRT 線量の投与から数時間後に行う必要があります。 IMP投与日は、治験責任医師の裁量により変更される場合があります。 最初の 3 つの異なる治療グループ (2.0 GBq) 線量レベル (131I-IPA の単回投与 1f および 131I-IPA 分割線量の 3f 並列または 3f 連続) は、必要に応じて並行して補充されます。 患者は、3 つの IPA 投薬レジメンのいずれかに割り当てられます。 N=3 の患者が 3 つの治療スケジュールのそれぞれに登録されます。 安全性と有効性に違いがある可能性を示す証拠を裏付けるために、3 つのグループのいずれかに 10 人目の患者を追加することができます。

2 GBq の初期線量レベルの患者は、腫瘍線量測定のための 131I-IPA 脳 SPECT (すべての患者で実施)、体内分布の決定のための全身平面イメージング、および全身安全線量測定を受けます。 さらに、これらの患者は、異なる投薬レジメン間の安全性および/または有効性の潜在的な違いについて比較評価されます。

2 GBq を超える用量漸増は、2 GBq 用量レベルの結果が別の方法で示唆しない限り、分割投薬レジメンのみを使用して行われます。 より高い線量に対する最良の治療スケジュール (3f 並列または 3f 順次、上記参照) は、2 GBq 線量レベルの完了後に選択されるものとします。

線量の増加は、2.0 GBq のステップで行われます。つまり、4.0 (3*1.33 GBq)、6.0 GBq (3*2.0 GBq)、N=3 患者のコホートを使用して、最大耐量 (MTD) に達するまで最大 8.0 GBq (3*2.67 GBq)。

8.0 GBq で MTD に達していない場合は、用量漸増がさらに進行し、次のように N=3 のコホートを使用して 131I-IPA の総線量が 8 GBq を超えるように線量分数を増やすことができます: 10 GBq、3f (すなわち 3*3.33 GBq); 12 GBq、3f (つまり 3*4 GBq) など、MTD に到達するまで、または十分な抗腫瘍効果が観察されるまで。

用量漸増中の抗腫瘍効果の可能性の評価には、アミノ酸ベースの分子イメージング（できれば 18F-FET-PET）のみを使用します。これにより、単一の治療後のイメージング研究に基づいて治療による変化を評価できます。

ＭＴＤは、用量制限毒性（ＤＬＴ）を誘発する用量レベルとして定義され、そのような用量を受ける被験者の６分の１以下である。 MTD は、最初の IPA 注射から 45 日目に決定されます。 DLT は、NCI-CTC (バージョン 4.03) によると、グレード 4 の神経毒性またはその他のグレード 4 の毒性として定義されています。 コホートの 1 人の対象で DLT が観察された場合、追加の 3 人の患者が、そのような毒性が発生した同じ用量レベルで治療されます。 これらの患者の 1 人または複数の場合 (つまり、 2/4、2/5、または 2/6) がグレード 4 の毒性を経験している場合、それぞれの用量レベルで MTD を超えています。 このような場合、追加の 3 人の患者は、前の用量レベルで治療されます。 治療誘発性早期壊死（疑似進行とも呼ばれ、生存率の改善に関連している）は、無症候性である場合、または症状があり、治療の有無にかかわらず 3 か月以内に少なくとも部分的に可逆的である場合、DLT として分類されません。 疾患の進行/PsPD は、現在の RANO 基準 (2017) に従って診断されます。

患者の 1/6 以下が DLT を経験する最高用量が MTD レベルと宣言されます。 安全性、忍容性、および抗腫瘍効果の証拠は、フェーズ II パートの最適な用量レベル (MSDL) を特定するために、すべての用量レベル間で比較されます。 MSDL は必ずしも MTD と同一である必要はありませんが、有効性、安全性、および放射線防護の側面を一緒に考慮して選択される場合があります。 MSDL の特定は、最初の部分からの有効性と安全性の統合レビューに基づいて、Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB) によって行われます。 第 1 部の結果の包括的な分析に基づいて、DSMB は安全性と有効性に関する結論を下し、必要に応じて第 II 部の投与戦略と用量レベル (MSDL) を治験依頼者に推奨します。 フェーズ II を開始する前に、スポンサーは、必要に応じて、フェーズ I の結果の概要を含む大幅な修正をオーストリアの BASG、他の管轄当局、および責任ある倫理委員会に提出することを約束します。

MSDL が確立されると、さらに 12 ～ 22 人の患者が MSDL で治療されます (フェーズ II)。 有効性の明確な証拠が観察された場合、さらに 10 人の患者がフェーズ II パートに含まれるものとします。 約 34 名（22+12 名）の再発性 GBM 患者を含める予定であり、結果が有望であれば、第 II 相試験をさらに 10 名（22+22 名）延長するオプションがあります。