131I-IPA y XRT concurrente en GBM recurrente (IPAX-1)

El estudio IPAX-1 es un estudio abierto, de un solo brazo, aleatorizado, de grupos paralelos y multicéntrico de búsqueda de dosis para evaluar los niveles ascendentes de dosis radiactiva de 131I-IPA, administrado por vía intravenosa usando diferentes esquemas de dosis (fraccionamientos), concomitantemente a XRT de 2ª línea (36 Gy, administrados en 18 fracciones de 2 Gy). El volumen tumoral bruto se determinará mediante resonancia magnética con contraste y PET basada en aminoácidos (18F-FET o 11C-metionina).

Los pacientes serán incluidos si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Diagnóstico histológico previamente confirmado de GBM, con evidencia clínica o imagenológica actual de primera recurrencia según criterios RANO modificados (2017). Antecedentes de tratamiento estándar de GBM (cirugía reductora, seguida de radioquimioterapia (50-60 Gy en fracciones de 2 Gy, temozolomida)
2. Intervalo desde fin 1ª línea XRT ≥6 meses
3. Imágenes moleculares basadas en aminoácidos (preferiblemente 18F-FET-PET o 11C-metionina, según lo establecido institucionalmente) que indican un aumento patológico de la captación de aminoácidos dentro o en las proximidades del tumor, claramente discernible de la actividad de fondo.
4. Indicación actual para radioterapia repetida según lo discutido en la reunión de la junta multidisciplinaria de tumores neurooncológicos, planificada como programa de dosis fraccionada estándar (18*2 Gy)
5. Volumen tumoral bruto (GTV) de hasta 4,8 cm de diámetro, volumen objetivo clínico (CTV) de margen de 0,5 cm y volumen objetivo de planificación (PTV) inferior o igual a 0,5 cm de margen
6. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
7. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70. Esperanza de vida de al menos 16 semanas.

8. Los resultados de las pruebas de función hematológica, hepática y renal son los siguientes:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobina >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 veces el límite internacional superior de la normalidad (UILN)
   • Bilirrubina ≤3 veces UILN
   • Creatinina sérica: dentro de los límites normales o <120 μmol/L para pacientes de 60 años o más
   • Tira reactiva de proteína en orina: sin proteína
9. Pacientes femeninas estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas durante al menos 2 años. Participantes con potencial generativo que acepten usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia y 6 meses después del final del estudio.
10. Consentimiento informado por escrito

Un paciente será excluido de la participación en el ensayo si se cumplen uno o más de los siguientes criterios:

1. Dosis primaria de XRT superior a 60 Gy
2. Las dosis a los órganos en riesgo definidas por Yasar y Tugrul (2005) superadas o alcanzadas por la radioterapia previa; p.ej. dosis total acumulada en el quiasma óptico superior a 54 Gy para 2 Gy/fracción
3. Recurrencia a distancia multifocal, definida como una lesión tumoral fuera del campo XRT primario, como lo demuestra la imagen PET basada en aminoácidos
4. Tratamiento previo con braquiterapia
5. Tratamiento previo con bevacizumab
6. Antecedentes o evidencia de infección crónica dependiente de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, por sus siglas en inglés) (p. tuberculosis, infección fúngica o parasitaria sistémica), que pueden exacerbarse con el tratamiento con corticoides sistémicos
7. Localización del tumor relacionado con el tronco o el eje del encéfalo, a menos que haya suficiente capacidad de reserva (p. cavidad de resección remanente, atrofia marcada) para acomodar posibles reacciones tisulares posteriores al procedimiento, o consentimiento preterapéutico para trepanación de emergencia
8. Condiciones hemostáticas, que excluyen el cateterismo o los procedimientos invasivos
9. Enfermedad clínicamente significativa o traumatismo clínicamente relevante en las 2 semanas anteriores a la administración del producto en investigación
10. Deterioro conocido de la función hepática o renal o enfermedad hepática o renal conocida, como hepatitis, cirrosis, insuficiencia renal
11. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C crónicamente activa
12. Toxicidad en curso> grado 2 NCI-CTC (versión 4.03) de terapias estándar o de investigación anteriores
13. Administración de otro medicamento en investigación dentro de los 90 días anteriores a la selección
14. Incumplimiento esperado con ingreso a largo plazo en sala aislada de medicina nuclear
15. En mujeres premenopáusicas: Embarazadas demostradas por una prueba de embarazo positiva o en periodo de lactancia.
16. Pacientes con fenilcetonuria conocida

Diseño del estudio:

En el primer nivel de dosis de 2 GBq, el 131I-IPA se administrará en uno de tres regímenes de dosificación diferentes:

• Régimen de dosis única (grupo 1f): La actividad completa de 131I-IPA (2,0 GBq al nivel de dosis de 2 GBq) se administrará de 1 a 3 días antes de la primera XRT como una inyección única.

• Régimen de dosis fraccionada (3f - grupo paralelo): la actividad de 131I-IPA se administrará en 3 fracciones correspondientes a ⅓ de la actividad de la dosis completa (0,67 GBq para el nivel de dosis de 2,0 GBq). La primera fracción de 131I-IPA se administrará como se indicó anteriormente, de 1 a 3 días antes de la

  1er XRT. Las fracciones 2.ª y 3.ª de 131I-IPA se administrarán después de 5-9 fracciones XRT (sujeto a la discreción del investigador y el día de la administración del IMP) después de la fracción anterior de 131I-IPA. El resto de las fracciones de XRT se administrarán después de la tercera fracción de 131I-IPA.

• Régimen de dosis fraccionada (3f - grupo secuencial): la actividad de 131I-IPA se administrará en 3 fracciones correspondientes a ⅓ de la actividad de la dosis completa (0,67 GBq para el nivel de dosis de 2,0 GBq). La primera fracción de 131I-IPA se administrará como se indicó anteriormente de 1 a 3 días antes de la primera XRT. La segunda fracción de 131I-IPA se administrará después de que se hayan completado las 18 fracciones de XRT, y la tercera fracción de 131I-IPA se administrará 1 semana después de la segunda fracción de 131I-IPA. Las inyecciones 2.ª y 3.ª de 131I-IPA deben administrarse el mismo día de la semana y algunas horas después de la administración de la dosis respectiva de XRT de ese día. El día de la administración de IMP está sujeto a cambios a discreción del investigador. Los tres grupos de tratamiento diferentes en el primero (2.0 GBq) nivel de dosis (131I-IPA dosis única 1f y 131I-IPA dosis fraccionada ya sea 3f paralela o 3f secuencial) se reclutarán en paralelo, según corresponda. Los pacientes serán asignados a uno de los tres regímenes de dosificación de IPA. Se inscribirán N=3 pacientes para cada uno de los tres esquemas de tratamiento. Se puede agregar un décimo paciente a cualquiera de los tres grupos, para corroborar la evidencia de posibles diferencias en seguridad y eficacia.

Los pacientes con el nivel de dosis inicial de 2 GBq se someterán a SPECT cerebral con 131I-IPA para dosimetría tumoral (realizada en todos los pacientes), imágenes planares de todo el cuerpo para determinar la biodistribución y dosimetría de seguridad de todo el cuerpo. Además, estos pacientes serán evaluados comparativamente por posibles diferencias en seguridad y/o eficacia entre los diferentes regímenes de dosificación.

El aumento de la dosis más allá de 2 GBq se realizará utilizando únicamente el régimen de dosificación fraccionada, a menos que el resultado del nivel de dosis de 2 GBq sugiera lo contrario. El mejor programa de tratamiento (3f paralelo o 3f secuencial, ver arriba) para dosis más altas se seleccionará después de completar el nivel de dosis de 2 GBq.

El aumento de la dosis se realizará en pasos de 2,0 GBq, es decir, 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), hasta 8,0 GBq (3*2,67 GBq) hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT), utilizando cohortes de N=3 pacientes.

Si no se ha alcanzado la MTD a 8,0 GBq, se puede seguir aumentando la dosis, aumentando las fracciones de dosis hasta una dosis total de 131I-IPA superior a 8 GBq usando cohortes de N=3 de la siguiente manera: 10 GBq, 3f (es decir, 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (es decir, 3*4 GBq), etc., hasta alcanzar la MTD o hasta que se observe una eficacia antineoplásica satisfactoria.

Para la evaluación de los posibles efectos antineoplásicos durante el aumento de la dosis, solo se utilizarán imágenes moleculares basadas en aminoácidos (preferiblemente 18F-FET-PET), lo que permite evaluar los cambios inducidos por el tratamiento en función de un único estudio de imágenes posterapéutico.

La MTD se define como el nivel de dosis que induce la toxicidad limitante de la dosis (DLT) en no más de 1/6 de los sujetos que reciben dicha dosis. La MTD se determinará el día 45 a partir de la primera inyección de IPA. DLT se define como neurotoxicidad de grado 4 o cualquier otra toxicidad de grado 4 según NCI-CTC (versión 4.03). Si se observa DLT en 1 sujeto de una cohorte, 3 pacientes adicionales serán tratados con el mismo nivel de dosis bajo el cual se produjo dicha toxicidad. Si uno o más de estos pacientes (es decir, 2/4, 2/5 o 2/6) experimentan toxicidad de grado 4, se habrá excedido la MTD para el nivel de dosis respectivo. En tal caso, 3 pacientes adicionales serán tratados con el nivel de dosis anterior. La necrosis temprana inducida por la terapia (también denominada pseudoprogresión), que se ha asociado con una mejor supervivencia, no se clasificará como DLT si es asintomática, o si es sintomática y al menos parcialmente reversible dentro de los tres meses con o sin terapia. La progresión de la enfermedad/DPsP se diagnosticará de acuerdo con los criterios actuales de RANO (2017).

La dosis más alta bajo la cual no más de 1/6 de los pacientes experimentan DLT se declarará el nivel de MTD. La seguridad, la tolerabilidad y la evidencia de los efectos antitumorales se compararán entre todos los niveles de dosis, con el fin de identificar el nivel de dosis más adecuado (MSDL) para la parte de la fase II. La MSDL no será necesariamente idéntica a la MTD, pero podría seleccionarse considerando conjuntamente los aspectos de eficacia, seguridad y protección radiológica. La identificación de la MSDL será realizada por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos de Medicamentos (DSMB), basada en una revisión integrada de eficacia y seguridad desde la primera parte. Con base en un análisis exhaustivo de los resultados de la primera parte, el DSMB llegará a una conclusión con respecto a la seguridad y la eficacia, y recomendará al patrocinador una estrategia de dosificación y un nivel de dosis (MSDL) para la parte de la fase II, si se amerita. Antes de iniciar la fase II, el patrocinador se compromete a presentar una enmienda sustancial que contenga un resumen de los resultados de la fase I al BASG de Austria, a otras autoridades competentes y al Comité de Ética responsable, según corresponda.

Una vez establecida la MSDL, se tratarán de 12 a 22 pacientes más en la MSDL (Fase II). Si se observa una evidencia inequívoca de eficacia, se incluirán otros 10 pacientes en la parte de la fase II. Está previsto incluir aproximadamente 34 (22+12) pacientes con GBM recurrente con la opción de ampliar el estudio de fase II a otros 10 pacientes si los resultados son alentadores (22+22 pacientes).