131I-IPA og Concurrent XRT i tilbakevendende GBM (IPAX-1)

IPAX-1-studien er en åpen, enkeltarms, randomisert, parallellgruppe, multisenter-dosefinnende studie for å evaluere stigende radioaktive dosenivåer av 131I-IPA, administrert intravenøst ​​ved bruk av forskjellige doseplaner (fraksjoneringer), samtidig til 2. linje XRT (36 Gy, administrert i 18 fraksjoner av 2 Gy). Brutto tumorvolum vil bli bestemt ved bruk av kontrastforsterket MR og aminosyrebasert PET-avbildning (18F-FET eller 11C-metionin).

Pasienter vil bli inkludert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Tidligere bekreftet histologisk diagnose av GBM, med aktuelle kliniske eller bildediagnostiske bevis for første residiv i henhold til modifiserte RANO-kriterier (2017). Anamnese med GBM standard terapi (debulking kirurgi, etterfulgt av radiokjemoterapi (50-60 Gy i 2 Gy fraksjoner, temozolomid)
2. Intervall siden slutten av 1. linje XRT ≥6 måneder
3. Aminosyrebasert molekylær avbildning (fortrinnsvis 18F-FET-PETor 11C-metionin, som institusjonelt etablert) som indikerer patologisk økt aminosyreopptak inne i eller i nærheten av svulsten, tydelig gjenkjennelig fra bakgrunnsaktivitet.
4. Gjeldende indikasjon for gjentatt strålebehandling som diskutert på det multidisiplinære nevro-onkologiske tumorstyremøtet, planlagt som standard fraksjonert doseplan (18*2 Gy)
5. Brutto tumorvolum (GTV) på opptil 4,8 cm diameter, klinisk målvolum (CTV) 0,5 cm margin og planleggingsmålvolum (PTV) mindre enn eller lik 0,5 cm margin
6. Mann eller kvinne ≥18 år.
7. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥70. Forventet levealder på minst 16 uker.

8. Resultater for hematologiske, lever- og nyrefunksjonsprøver som følger:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobin >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 ganger øvre internasjonal normalgrense (UILN)
   • Bilirubin ≤3 ganger UILN
   • Serumkreatinin: innenfor normale grenser eller <120 μmol/L for pasienter i alderen 60 år eller eldre
   • Urinproteinpeilepinne: ikke protein
9. Kvinnelige pasienter kirurgisk sterile eller postmenopausale i minst 2 år. Deltakere med generativt potensiale samtykker i å bruke effektiv prevensjon i løpet av terapiperioden og 6 måneder etter avsluttet studie.
10. Skriftlig informert samtykke

En pasient vil bli ekskludert fra deltakelse i forsøket hvis ett eller flere av følgende kriterier er oppfylt:

1. Primær XRT-dose større enn 60 Gy
2. Doser til risikoorganer definert av Yasar og Tugrul (2005) overskredet eller nådd ved tidligere strålebehandling; f.eks. kumulativ totaldose på den optiske chiasmen større enn 54 Gy for 2 Gy/fraksjon
3. Multifokal fjernresidiv, definert som tumorlesjon utenfor det primære XRT-feltet, som vist ved aminosyrebasert PET-avbildning
4. Tidligere behandling med brakyterapi
5. Tidligere behandling med bevacizumab
6. Anamnese eller bevis på forsinket hypersensitivitet (DTH)-avhengig kronisk infeksjon (f. tuberkulose, systemisk sopp- eller parasittinfeksjon), som potensielt forverrer seg under systemisk kortikoidbehandling
7. Lokalisering av svulst relatert til hjernestamme eller akse, med mindre tilstrekkelig reservekapasitet (f. gjenværende reseksjonshule, markert atrofi) for å imøtekomme mulige post-prosessuelle vevsreaksjoner, eller pre-terapeutisk samtykke for nødtrepanasjon
8. Hemostaseologiske tilstander som utelukker kateterisering eller invasive prosedyrer
9. Klinisk signifikant sykdom eller klinisk relevant traume innen 2 uker før administrering av undersøkelsesproduktet
10. Kjent nedsatt lever- eller nyrefunksjon eller kjent lever- eller nyresykdom, som hepatitt, skrumplever, nyresvikt
11. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv serologi eller kronisk aktiv hepatitt B eller C
12. Pågående toksisitet > grad 2 NCI-CTC (versjon 4.03) fra tidligere standard- eller undersøkelsesterapier
13. Administrering av et annet forsøkslegemiddel innen 90 dager før screening
14. Forventet mislighold ved langtidsinnleggelse ved isolert nukleærmedisinsk avdeling
15. Hos pre-menopausale kvinner: Gravid som dokumentert av en positiv graviditetstest, eller ammer
16. Pasienter med kjent fenylketonuri

Studere design:

Ved det første dosenivået på 2 GBq vil 131I-IPA bli administrert i ett av tre forskjellige doseringsregimer:

• Enkeltdoseregime (1f-gruppe): Full 131I-IPA-aktivitet (2,0 GBq ved 2 GBq dosenivå) vil bli administrert 1-3 dager før 1. XRT som en enkelt injeksjon.

• Fraksjonert doseregime (3f - parallell gruppe): 131I-IPA-aktivitet vil bli administrert i 3 fraksjoner som tilsvarer ⅓ full doseaktivitet (0,67 GBq for 2,0 GBq dosenivå). Den første fraksjonen av 131I-IPA vil bli administrert som ovenfor, 1-3 dager før

  1. XRT. Den andre og tredje 131I-IPA-fraksjonen vil bli administrert etter 5-9 XRT-fraksjoner (avhengig av etterforskerens skjønn og dagen for IMP-administrasjon) etter den forrige 131I-IPA-fraksjonen. Resten av XRT-fraksjonene vil bli gitt etter den tredje 131I-IPA-fraksjonen.

• Fraksjonert doseregime (3f - sekvensiell gruppe): 131I-IPA-aktivitet vil bli administrert i 3 fraksjoner som tilsvarer ⅓ full doseaktivitet (0,67 GBq for 2,0 GBq dosenivå). 1. fraksjon av 131I-IPA vil bli administrert som ovenfor 1-3 dager før 1. XRT. Den andre 131I-IPA-fraksjonen vil bli administrert etter at alle 18 XRT-fraksjoner er fullført, og den tredje 131I-IPA-fraksjonen vil bli administrert 1 uke etter den andre 131I-IPA-fraksjonen. 2. og 3. 131I-IPA-injeksjoner bør gis på samme ukedag, og noen timer etter administrering av den respektive XRT-dosen den dagen. Dagen for IMP-administrasjon kan endres etter etterforskerens skjønn. De tre forskjellige behandlingsgruppene ved den første (2.0 GBq) dosenivå (131I-IPA enkeltdose 1f og 131I-IPA fraksjonert dose enten 3f parallell eller 3f sekvensiell) vil rekrutteres parallelt, etter behov. Pasienter vil bli allokert til ett av de tre IPA-doseringsregimene. N=3 pasienter vil bli registrert for hver av de tre behandlingsplanene. En 10. pasient kan legges til en av de tre gruppene, for å bekrefte bevis for mulige forskjeller i sikkerhet og effekt.

Pasienter ved inngangsdosenivået på 2 GBq vil gjennomgå 131I-IPA hjerne SPECT for tumordosimetri (utført hos alle pasienter), planavbildning av hele kroppen for bestemmelse av biofordeling og sikkerhetsdosimetri for hele kroppen. I tillegg vil disse pasientene bli sammenlignet vurdert for mulige forskjeller i sikkerhet og/eller effekt mellom de forskjellige doseringsregimene.

Doseeskalering utover 2 GBq vil kun gjøres ved bruk av fraksjonert doseringsregime, med mindre resultatet av dosenivået på 2 GBq tilsier noe annet. Den beste behandlingsplanen (3f parallell eller 3f sekvensiell, se ovenfor) for høyere doser skal velges etter fullført dosenivå på 2 GBq.

Doseeskalering gjøres i trinn på 2,0 GBq, dvs. 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0) GBq), opptil 8,0 GBq (3*2,67 GBq) til maksimal tolerert dose (MTD) er nådd, ved bruk av kohorter av N=3 pasienter.

Hvis MTD ikke er nådd ved 8,0 GBq, kan doseeskaleringen fortsette videre, og dosefraksjonene økes til en total dose 131I-IPA større enn 8 GBq ved bruk av kohorter på N=3 som følger: 10 GBq, 3f (dvs. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (dvs. 3*4 GBq), etc., til MTD er nådd eller til en tilfredsstillende antineoplastisk effekt er observert.

For vurdering av mulige antineoplastiske effekter under doseeskalering vil kun aminosyrebasert molekylær avbildning (fortrinnsvis 18F-FET-PET) brukes, som tillater vurdering av behandlingsinduserte endringer basert på en enkelt post-terapeutisk avbildningsstudie.

MTD er definert som dosenivået som induserer dosebegrensende toksisitet (DLT), hos ikke mer enn 1/6 av pasientene som får en slik dose. MTD vil bli bestemt på dag 45 fra den første IPA-injeksjonen. DLT er definert som grad 4 nevrotoksisitet eller annen grad 4 toksisitet i henhold til NCI-CTC (versjon 4.03). Hvis DLT observeres i 1 individ i en kohort, vil ytterligere 3 pasienter bli behandlet på samme dosenivå, under hvilket slik toksisitet oppstod. Hvis en eller flere av disse pasientene (dvs. 2/4, 2/5 eller 2/6) opplever grad 4 toksisitet, MTD vil være overskredet for det respektive dosenivået. I et slikt tilfelle vil ytterligere 3 pasienter bli behandlet på det foregående dosenivået. Terapi-indusert tidlig nekrose, (også kalt pseudo-progresjon, som har vært assosiert med forbedret overlevelse, vil ikke bli klassifisert som DLT hvis asymptomatisk, eller hvis symptomatisk og i det minste delvis reversibel innen tre måneder med eller uten behandling. Sykdomsprogresjon/PsPD vil bli diagnostisert i henhold til gjeldende RANO-kriterier (2017).

Den høyeste dosen der ikke mer enn 1/6 av pasientene opplever DLT vil bli erklært som MTD-nivå. Sikkerhet, tolerabilitet og bevis på antitumoreffekter vil bli sammenlignet mellom alle dosenivåer, for å identifisere et best passende dosenivå (MSDL) for fase II-delen. MSDL vil ikke nødvendigvis være identisk med MTD, men kan velges ved i fellesskap å vurdere effektivitet, sikkerhet og strålevernaspekter. Identifikasjonen av MSDL vil bli gjort av et Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), basert på en integrert gjennomgang av effekt og sikkerhet fra første del. Basert på en omfattende analyse av resultatene fra første del, vil DSMB foreta en konklusjon angående sikkerhet og effekt, og anbefale sponsoren en doseringsstrategi og dosenivå (MSDL) for fase II-delen, hvis dette er berettiget. Før fase II påbegynnes, forplikter sponsoren seg til å sende inn en vesentlig endring som inneholder et sammendrag av fase I-resultatene til den østerrikske BASG, andre kompetente myndigheter og den ansvarlige etiske komiteen, etter behov.

Ved etablering av MSDL vil 12-22 ytterligere pasienter bli behandlet ved MSDL (fase II). Dersom det observeres utvetydige bevis på effekt, skal ytterligere 10 pasienter inkluderes i fase II-delen. Det er planlagt å inkludere ca. 34 (22+12) pasienter med tilbakevendende GBM med mulighet for å utvide fase II-studien med ytterligere 10 pasienter dersom resultatene er oppmuntrende (22+22 pasienter).