131I-IPA en gelijktijdige XRT in terugkerende GBM (IPAX-1)

De IPAX-1-studie is een open-label, eenarmige, gerandomiseerde, parallelle groep, dosisbepalingsstudie in meerdere centra ter evaluatie van toenemende radioactieve dosisniveaus van 131I-IPA, intraveneus toegediend volgens verschillende dosisschema's (fractionaties), gelijktijdig naar 2e lijn XRT (36 Gy, toegediend in 18 fracties van 2 Gy). Het bruto tumorvolume zal worden bepaald met behulp van contrastversterkte MRI en op aminozuren gebaseerde PET-beeldvorming (18F-FET of 11C-methionine).

Patiënten worden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Eerder bevestigde histologische diagnose van GBM, met huidig ​​klinisch of beeldvormend bewijs voor eerste recidief volgens gewijzigde RANO-criteria (2017). Geschiedenis van GBM-standaardtherapie (debulking-operatie, gevolgd door radiochemotherapie (50-60 Gy in fracties van 2 Gy, temozolomide)
2. Interval sinds einde 1e lijn XRT ≥6 maanden
3. Op aminozuren gebaseerde moleculaire beeldvorming (bij voorkeur 18F-FET-PET of 11C-methionine, zoals institutioneel vastgesteld) wijst op een pathologisch verhoogde opname van aminozuren in of in de buurt van de tumor, duidelijk waarneembaar van achtergrondactiviteit.
4. Huidige indicatie voor herhaalde bestraling zoals besproken in de multidisciplinaire vergadering van de neuro-oncologische tumorraad, gepland als standaard gefractioneerd dosisschema (18*2 Gy)
5. Bruto tumorvolume (GTV) tot 4,8 cm diameter, klinisch doelvolume (CTV) 0,5 cm marge en planning doelvolume (PTV) kleiner dan of gelijk aan 0,5 cm marge
6. Man of vrouw ≥18 jaar.
7. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥70. Levensverwachting van minimaal 16 weken.

8. Hematologische, lever- en nierfunctietestresultaten als volgt:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobine >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 keer de bovenste internationale limiet van normaal (UILN)
   • Bilirubine ≤3 keer UILN
   • Serumcreatinine: binnen normale grenzen of <120 μmol/L voor patiënten van 60 jaar of ouder
   • Urine-eiwitpeilstok: geen eiwit
9. Vrouwelijke patiënten chirurgisch steriel of postmenopauzaal gedurende ten minste 2 jaar. Deelnemers met generatief potentieel stemmen ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de therapieperiode en 6 maanden na het einde van de studie.
10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Een patiënt wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek als aan een of meer van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Primaire XRT-dosis groter dan 60 Gy
2. Doses aan risicoorganen gedefinieerd door Yasar en Tugrul (2005) overschreden of bereikt door eerdere bestralingstherapie; bijv. cumulatieve totale dosis op het optische chiasma groter dan 54 Gy voor 2 Gy/fractie
3. Multifocaal recidief op afstand, gedefinieerd als tumorlaesie buiten het primaire XRT-veld, zoals blijkt uit op aminozuren gebaseerde PET-beeldvorming
4. Voorafgaande behandeling met brachytherapie
5. Voorafgaande behandeling met bevacizumab
6. Voorgeschiedenis of bewijs van een vertraagd type overgevoeligheid (DTH)-afhankelijke chronische infectie (bijv. tuberculose, systemische schimmel- of parasitaire infectie), mogelijk verergerend bij systemische corticoïdtherapie
7. Lokalisatie van tumor gerelateerd aan hersenstam of -as, tenzij voldoende reservecapaciteit (bijv. resterende resectieholte, gemarkeerde atrofie) om mogelijke postprocedurele weefselreacties op te vangen, of pretherapeutische toestemming voor noodtrepanatie
8. Hemostaseologische aandoeningen die katheterisatie of invasieve procedures uitsluiten
9. Klinisch significante ziekte of klinisch relevant trauma binnen 2 weken vóór toediening van het onderzoeksproduct
10. Bekende lever- of nierfunctiestoornis of bekende lever- of nierziekte, zoals hepatitis, cirrose, nierfalen
11. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve serologie of chronisch actieve hepatitis B of C
12. Aanhoudende toxiciteit > graad 2 NCI-CTC (versie 4.03) van eerdere standaard- of experimentele therapieën
13. Toediening van een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening
14. Verwachte niet-naleving bij langdurige opname op een geïsoleerde afdeling voor nucleaire geneeskunde
15. Bij pre-menopauzale vrouwen: Zwanger zoals blijkt uit een positieve zwangerschapstest, of borstvoeding
16. Patiënten met bekende fenylketonurie

Studie ontwerp:

Bij het eerste dosisniveau van 2 GBq wordt 131I-IPA toegediend in een van de drie verschillende doseringsregimes:

• Regime met enkele dosis (1f-groep): Volledige 131I-IPA-activiteit (2,0 GBq bij het dosisniveau van 2 GBq) wordt 1-3 dagen voorafgaand aan de 1e XRT als een enkele injectie toegediend.

• Gefractioneerd doseringsregime (3f - parallelle groep): 131I-IPA-activiteit wordt toegediend in 3 fracties die overeenkomen met ⅓ volledige dosisactiviteit (0,67 GBq voor het dosisniveau van 2,0 GBq). De 1e fractie van 131I-IPA wordt toegediend zoals hierboven beschreven, 1-3 dagen voorafgaand aan

  1e XRT. De 2e en 3e 131I-IPA-fracties zullen worden toegediend na 5-9 XRT-fracties (afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker en de dag van IMP-toediening) volgend op de vorige 131I-IPA-fractie. De rest van de XRT-fracties wordt gegeven na de 3e 131I-IPA-fractie.

• Gefractioneerd doseringsregime (3f - sequentiële groep): 131I-IPA-activiteit wordt toegediend in 3 fracties die overeenkomen met ⅓ volledige dosisactiviteit (0,67 GBq voor het dosisniveau van 2,0 GBq). De 1e fractie van 131I-IPA zal worden toegediend zoals hierboven 1-3 dagen voorafgaand aan de 1e XRT. De 2e 131I-IPA-fractie wordt toegediend nadat alle 18 XRT-fracties zijn voltooid en de 3e 131I-IPA-fractie wordt 1 week na de 2e 131I-IPA-fractie toegediend. De 2e en 3e 131I-IPA-injecties moeten op dezelfde dag van de week worden gegeven, en enkele uren na toediening van de respectieve XRT-dosis van die dag. De dag van IMP-toediening kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gewijzigd. De drie verschillende behandelingsgroepen bij de eerste (2.0 GBq) dosisniveau (131I-IPA enkelvoudige dosis 1f en 131I-IPA gefractioneerde dosis ofwel 3f parallel of 3f sequentieel) zal parallel worden geworven, indien van toepassing. Patiënten worden toegewezen aan een van de drie IPA-doseringsregimes. N=3 patiënten zullen worden ingeschreven voor elk van de drie behandelingsschema's. Een 10e patiënt kan aan elk van de drie groepen worden toegevoegd om bewijs voor mogelijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid te bevestigen.

Patiënten met een instapdosis van 2 GBq zullen 131I-IPA hersen-SPECT ondergaan voor tumordosimetrie (uitgevoerd bij alle patiënten), planaire beeldvorming van het hele lichaam voor bepaling van de biodistributie en veiligheidsdosimetrie voor het hele lichaam. Bovendien zullen deze patiënten vergelijkend worden beoordeeld op mogelijke verschillen in veiligheid en/of werkzaamheid tussen de verschillende doseringsregimes.

Dosisescalatie tot meer dan 2 GBq zal alleen worden uitgevoerd met behulp van het gefractioneerde doseringsregime, tenzij de uitkomst van het dosisniveau van 2 GBq anders suggereert. Het beste behandelingsschema (3f parallel of 3f sequentieel, zie hierboven) voor hogere doses zal worden gekozen na voltooiing van het dosisniveau van 2 GBq.

Dosisescalatie vindt plaats in stappen van 2,0 GBq, d.w.z. 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), tot 8,0 GBq (3*2,67 GBq) totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is bereikt, met behulp van cohorten van N=3 patiënten.

Als de MTD niet is bereikt bij 8,0 GBq, kan de dosis verder worden verhoogd, waarbij de dosisfracties worden verhoogd tot een totale dosis 131I-IPA van meer dan 8 GBq, waarbij cohorten van N=3 als volgt worden gebruikt: 10 GBq, 3f (d.w.z. 3*3,33GBq); 12 GBq, 3f (d.w.z. 3*4 GBq), enz., totdat MTD is bereikt of totdat een bevredigende antineoplastische werkzaamheid wordt waargenomen.

Voor de beoordeling van mogelijke antineoplastische effecten tijdens dosisescalatie zal alleen moleculaire beeldvorming op basis van aminozuren (bij voorkeur 18F-FET-PET) worden gebruikt, waardoor de door de behandeling veroorzaakte veranderingen kunnen worden beoordeeld op basis van een enkele posttherapeutische beeldvormingsstudie.

MTD wordt gedefinieerd als het dosisniveau dat dosisbeperkende toxiciteit (DLT) induceert bij niet meer dan 1/6 van de proefpersonen die een dergelijke dosis krijgen. MTD wordt bepaald op dag 45 vanaf de eerste IPA-injectie. DLT wordt gedefinieerd als graad 4 neurotoxiciteit of elke andere graad 4 toxiciteit volgens NCI-CTC (versie 4.03). Als DLT wordt waargenomen bij 1 proefpersoon van een cohort, zullen 3 extra patiënten worden behandeld met hetzelfde dosisniveau waaronder dergelijke toxiciteit optrad. Als een of meer van deze patiënten (d.w.z. 2/4, 2/5 of 2/6) graad 4 toxiciteit ervaren, zal MTD overschreden zijn voor het respectieve dosisniveau. In dat geval zullen 3 extra patiënten worden behandeld op het voorgaande dosisniveau. Therapie-geïnduceerde vroege necrose (ook wel pseudo-progressie genoemd, die in verband is gebracht met verbeterde overleving) zal niet worden geclassificeerd als DLT indien asymptomatisch, of indien symptomatisch en ten minste gedeeltelijk reversibel binnen drie maanden met of zonder therapie. Ziekteprogressie/PSPD wordt gediagnosticeerd volgens de huidige RANO-criteria (2017).

De hoogste dosis waaronder niet meer dan 1/6 van de patiënten DLT ervaart, wordt het MTD-niveau genoemd. Veiligheid, verdraagbaarheid en bewijs van antitumoreffecten zullen worden vergeleken tussen alle dosisniveaus, om een ​​meest geschikte dosisniveau (MSDL) voor het fase II-deel te identificeren. De MSDL hoeft niet noodzakelijkerwijs identiek te zijn aan de MTD, maar kan worden geselecteerd door gezamenlijk de aspecten werkzaamheid, veiligheid en stralingsbescherming te overwegen. De identificatie van de MSDL zal worden uitgevoerd door een Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), gebaseerd op een geïntegreerde beoordeling van werkzaamheid en veiligheid vanaf het eerste deel. Op basis van een uitgebreide analyse van de resultaten van het eerste deel zal de DSMB een conclusie trekken met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid, en de sponsor een doseringsstrategie en dosisniveau (MSDL) aanbevelen voor het fase II-deel, indien gegrond. Voorafgaand aan de start van fase II verbindt de sponsor zich ertoe een substantiële wijziging met een samenvatting van de resultaten van fase I in te dienen bij de Oostenrijkse BASG, andere bevoegde autoriteiten en de verantwoordelijke ethische commissie, indien van toepassing.

Na oprichting van de MSDL zullen nog 12-22 patiënten worden behandeld op de MSDL (fase II). Als ondubbelzinnig bewijs van werkzaamheid wordt waargenomen, zullen nog eens 10 patiënten worden opgenomen in het fase II-deel. Het is de bedoeling om ongeveer 34 (22+12) patiënten met recidiverende GBM op te nemen met de optie om de fase II-studie met nog eens 10 patiënten uit te breiden als de resultaten bemoedigend zijn (22+22 patiënten).