131I-IPA e XRT Simultâneo em GBM Recorrente (IPAX-1)

O estudo IPAX-1 é um estudo aberto, de braço único, randomizado, de grupos paralelos e multicêntrico para determinação de dose para avaliar níveis crescentes de dose radioativa de 131I-IPA, administrado por via intravenosa usando diferentes esquemas de dose (fracionamentos), concomitantemente à 2ª linha XRT (36 Gy, administrados em 18 frações de 2 Gy). O volume tumoral bruto será determinado usando ressonância magnética com contraste e imagem PET baseada em aminoácidos (18F-FET ou 11C-metionina).

Os pacientes serão incluídos se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Diagnóstico histológico previamente confirmado de GBM, com evidência clínica ou imagiológica atual para primeira recorrência de acordo com critérios RANO modificados (2017). História de terapia padrão para GBM (cirurgia de citorredução, seguida de radioquimioterapia (50-60 Gy em frações de 2 Gy, temozolomida)
2. Intervalo desde o final da 1ª linha XRT ≥6 meses
3. Imagem molecular baseada em aminoácidos (preferencialmente 18F-FET-PE ou 11C-metionina, conforme estabelecido institucionalmente) indicando absorção patologicamente aumentada de aminoácidos dentro ou nas proximidades do tumor, claramente discernível da atividade de fundo.
4. Indicação atual para radioterapia repetida, conforme discutido na reunião multidisciplinar do conselho de tumores neuro-oncológicos, planejada como esquema de dose fracionada padrão (18*2 Gy)
5. Volume tumoral bruto (GTV) de até 4,8 cm de diâmetro, volume alvo clínico (CTV) margem de 0,5 cm e volume alvo de planejamento (PTV) menor ou igual a margem de 0,5 cm
6. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
7. Estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70. Expectativa de vida de pelo menos 16 semanas.

8. Os resultados dos testes hematológicos, hepáticos e de função renal são os seguintes:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobina >80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 vezes o limite internacional superior do normal (UILN)
   • Bilirrubina ≤3 vezes UILN
   • Creatinina sérica: dentro dos limites normais ou <120 μmol/L para pacientes com 60 anos ou mais
   • Vareta medidora de proteína na urina: sem proteína
9. Pacientes do sexo feminino cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas por pelo menos 2 anos. Participantes com potencial generativo concordando em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia e 6 meses após o término do estudo.
10. Consentimento informado por escrito

Um paciente será excluído da participação no estudo se um ou mais dos seguintes critérios forem atendidos:

1. Dose primária de XRT superior a 60 Gy
2. Doses para órgãos de risco definidas por Yasar e Tugrul (2005) excedidas ou alcançadas por radioterapia prévia; por exemplo. dose total cumulativa no quiasma óptico superior a 54 Gy para 2 Gy/fração
3. Recorrência distante multifocal, definida como lesão tumoral fora do campo XRT primário, conforme evidenciado por imagens de PET baseadas em aminoácidos
4. Tratamento prévio com braquiterapia
5. Tratamento prévio com bevacizumabe
6. Histórico ou evidência de infecção crônica dependente de hipersensibilidade de tipo tardio (DTH) (por exemplo, tuberculose, infecção fúngica ou parasitária sistêmica), potencialmente exacerbada sob terapia com corticóides sistêmicos
7. Localização do tumor relacionado ao tronco ou eixo cerebral, a menos que haja capacidade de reserva suficiente (p. cavidade de ressecção remanescente, atrofia acentuada) para acomodar possíveis reações teciduais pós-procedimento, ou consentimento pré-terapêutico para trepanação de emergência
8. Condições hemostaseológicas, impedindo cateterismo ou procedimentos invasivos
9. Doença clinicamente significativa ou trauma clinicamente relevante dentro de 2 semanas antes da administração do produto experimental
10. Comprometimento conhecido da função hepática ou renal ou doença hepática ou renal conhecida, como hepatite, cirrose, insuficiência renal
11. Sorologia positiva conhecida para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C cronicamente ativa
12. Toxicidade contínua > grau 2 NCI-CTC (versão 4.03) de terapias padrão ou experimentais anteriores
13. Administração de outro medicamento experimental nos 90 dias anteriores à triagem
14. Incumprimento esperado de internamento prolongado em enfermaria isolada de medicina nuclear
15. Em mulheres na pré-menopausa: Grávida comprovada por um teste de gravidez positivo ou amamentação
16. Pacientes com fenilcetonúria conhecida

Design de estudo:

No primeiro nível de dose de 2 GBq, o 131I-IPA será administrado em um dos três regimes de dosagem diferentes:

• Regime de dose única (grupo 1f): A atividade completa de 131I-IPA (2,0 GBq no nível de dose de 2 GBq) será administrada 1 a 3 dias antes da 1ª XRT como uma injeção única.

• Esquema de dose fracionada (3f - grupo paralelo): a atividade de 131I-IPA será administrada em 3 frações correspondentes a ⅓ da atividade de dose total (0,67 GBq para o nível de dose de 2,0 GBq). A 1ª fração de 131I-IPA será administrada conforme acima, 1 a 3 dias antes da

  1ª TRX. A 2ª e 3ª frações de 131I-IPA serão administradas após 5-9 frações de XRT (sujeito ao critério do investigador e ao dia da administração de IMP) após a fração anterior de 131I-IPA. O restante das frações XRT será dado após a 3ª fração 131I-IPA.

• Esquema de dose fracionada (3f - grupo sequencial): a atividade de 131I-IPA será administrada em 3 frações correspondentes a ⅓ da atividade de dose total (0,67 GBq para o nível de dose de 2,0 GBq). A 1ª fração de 131I-IPA será administrada como acima 1-3 dias antes da 1ª XRT. A 2ª fração de 131I-IPA será administrada após todas as 18 frações de XRT terem sido concluídas, e a 3ª fração de 131I-IPA será administrada 1 semana após a 2ª fração de 131I-IPA. A 2ª e 3ª injeções de 131I-IPA devem ser aplicadas no mesmo dia da semana e algumas horas após a administração da respectiva dose de XRT daquele dia. O dia da administração do IMP está sujeito a alterações a critério do investigador. Os três grupos de tratamento diferentes no primeiro (2,0 GBq) (dose única de 131I-IPA 1f e dose fracionada de 131I-IPA 3f paralelo ou 3f sequencial) será recrutado em paralelo, conforme apropriado. Os pacientes serão alocados para um dos três regimes de dosagem de IPA. N=3 pacientes serão inscritos para cada um dos três esquemas de tratamento. Um 10º paciente pode ser adicionado a qualquer um dos três grupos, a fim de corroborar as evidências de possíveis diferenças em segurança e eficácia.

Os pacientes com nível de dose inicial de 2 GBq serão submetidos a SPECT cerebral 131I-IPA para dosimetria tumoral (realizada em todos os pacientes), imagem planar de corpo inteiro para determinação de biodistribuição e dosimetria de segurança de corpo inteiro. Além disso, esses pacientes serão avaliados comparativamente quanto a possíveis diferenças na segurança e/ou eficácia entre os diferentes regimes de dosagem.

O escalonamento da dose além de 2 GBq será feito usando apenas o regime de dosagem fracionada, a menos que o resultado do nível de dose de 2 GBq sugira o contrário. O melhor esquema de tratamento (3f paralelo ou 3f sequencial, ver acima) para doses mais altas deve ser selecionado após a conclusão do nível de dose de 2 GBq.

O aumento da dose será feito em etapas de 2,0 GBq, ou seja, 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), até 8,0 GBq (3*2,67 GBq) até atingir a dose máxima tolerada (MTD), usando coortes de N=3 pacientes.

Se MTD não foi atingido em 8,0 GBq, o aumento da dose pode continuar, aumentando as frações de dose para uma dose total de 131I-IPA superior a 8 GBq usando coortes de N = 3 como segue: 10 GBq, 3f (ou seja, 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (ou seja, 3*4 GBq), etc., até que MTD seja atingido ou até que uma eficácia antineoplásica satisfatória seja observada.

Para avaliação de possíveis efeitos antineoplásicos durante o aumento da dose, apenas imagens moleculares baseadas em aminoácidos (preferencialmente 18F-FET-PET) serão usadas, o que permite a avaliação de alterações induzidas pelo tratamento com base em um único estudo de imagem pós-terapêutico.

MTD é definido como o nível de dose, induzindo toxicidade limitante de dose (DLT), em não mais de 1/6 dos indivíduos que recebem tal dose. MTD será determinado no dia 45 da primeira injeção de IPA. DLT é definido como neurotoxicidade de grau 4 ou qualquer outra toxicidade de grau 4 de acordo com NCI-CTC (versão 4.03). Se DLT for observado em 1 indivíduo de uma coorte, 3 pacientes adicionais serão tratados no mesmo nível de dose sob o qual tal toxicidade ocorreu. Se um ou mais desses pacientes (ou seja, 2/4, 2/5 ou 2/6) experimentar toxicidade de grau 4, o MTD terá sido excedido para o respectivo nível de dosagem. Nesse caso, 3 pacientes adicionais serão tratados no nível de dose anterior. A necrose precoce induzida por terapia (também denominada pseudo-progressão, que tem sido associada à melhora da sobrevida não será classificada como DLT se for assintomática ou sintomática e pelo menos parcialmente reversível em três meses com ou sem terapia. A progressão da doença/PsPD será diagnosticada de acordo com os critérios RANO atuais (2017).

A dose mais alta sob a qual não mais do que 1/6 dos pacientes experimentam DLT será declarada o nível MTD. A segurança, a tolerabilidade e a evidência de efeitos antitumorais serão comparadas entre todos os níveis de dosagem, a fim de identificar um nível de dosagem mais adequado (MSDL) para a parte da fase II. O MSDL não será necessariamente idêntico ao MTD, mas pode ser selecionado considerando conjuntamente aspectos de eficácia, segurança e proteção contra radiação. A identificação do MSDL será feita por um Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), com base em uma revisão integrada de eficácia e segurança desde a primeira parte. Com base em uma análise abrangente dos resultados da primeira parte, o DSMB fará uma conclusão sobre segurança e eficácia e recomendará ao patrocinador uma estratégia de dosagem e nível de dosagem (MSDL) para a parte da fase II, se merecida. Antes de iniciar a fase II, o patrocinador se compromete a enviar uma alteração substancial, contendo um resumo dos resultados da fase I ao BASG austríaco, outras autoridades competentes e ao Comitê de Ética responsável, conforme apropriado.

Após o estabelecimento do MSDL, 12-22 outros pacientes serão tratados no MSDL (Fase II). Se forem observadas evidências inequívocas de eficácia, outros 10 pacientes devem ser incluídos na parte da fase II. Planeja-se incluir aproximadamente 34 (22+12) pacientes com GBM recorrente com a opção de estender o estudo de fase II para outros 10 pacientes se os resultados forem encorajadores (22+22 pacientes).