131I-IPA a Concurrent XRT v Recurrent GBM (IPAX-1)

Studie IPAX-1 je otevřená, jednoramenná, randomizovaná, s paralelními skupinami, multicentrická studie zjišťování dávek k vyhodnocení vzestupných hladin radioaktivních dávek 131I-IPA, intravenózně podávaných s použitím různých dávkových schémat (frakcí), současně do 2. linie XRT (36 Gy, podáno v 18 frakcích po 2 Gy). Hrubý objem nádoru bude stanoven pomocí kontrastní MRI a zobrazení PET na bázi aminokyselin (18F-FET nebo 11C-methionin).

Pacienti budou zařazeni, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Dříve potvrzená histologická diagnóza GBM se současnými klinickými nebo zobrazovacími důkazy pro první recidivu podle modifikovaných kritérií RANO (2017). Anamnéza standardní terapie GBM (debulking chirurgie, následovaná radiochemoterapií (50-60 Gy ve 2 Gy frakcích, temozolomid)
2. Interval od konce XRT 1. linie ≥6 měsíců
3. Molekulární zobrazování na bázi aminokyselin (nejlépe 18F-FET-PET nebo 11C-methionin, jak je zavedeno v ústavě) indikující patologicky zvýšený příjem aminokyselin uvnitř nebo v blízkosti nádoru, jasně rozpoznatelný z aktivity pozadí.
4. Aktuální indikace pro opakovanou radiační terapii, jak byla diskutována na zasedání multidisciplinárního neuroonkologického výboru pro nádory, plánovaná jako standardní schéma frakcionovaných dávek (18*2 Gy)
5. Hrubý objem nádoru (GTV) o průměru až 4,8 cm, klinický cílový objem (CTV) 0,5 cm okraj a plánovací cílový objem (PTV) menší nebo rovný 0,5 cm okraje
6. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
7. Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥70. Předpokládaná délka života minimálně 16 týdnů.

8. Výsledky hematologických, jaterních a renálních testů jsou následující:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobin >80 g/l
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤ 5násobek horní mezinárodní hranice normálu (UILN)
   • Bilirubin ≤3krát UILN
   • Sérový kreatinin: v normálních mezích nebo <120 μmol/l u pacientů ve věku 60 let nebo starších
   • Měrka bílkovin v moči: žádné bílkoviny
9. Pacientky chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální po dobu nejméně 2 let. Účastníci s generativním potenciálem souhlasili s používáním účinné antikoncepce během období terapie a 6 měsíců po ukončení studie.
10. Písemný informovaný souhlas

Pacient bude z účasti ve studii vyloučen, pokud bude splněno jedno nebo více z následujících kritérií:

1. Primární dávka XRT vyšší než 60 Gy
2. Dávky pro rizikové orgány definované Yasarem a Tugrulem (2005) byly překročeny nebo dosaženy předchozí radiační terapií; např. kumulativní celková dávka na optickém chiasmatu větší než 54 Gy pro 2 Gy/frakce
3. Multifokální vzdálená recidiva, definovaná jako nádorová léze mimo primární pole XRT, jak dokazuje PET zobrazení na bázi aminokyselin
4. Předchozí léčba brachyterapií
5. Předchozí léčba bevacizumabem
6. Anamnéza nebo důkaz chronické infekce závislé na opožděné hypersenzitivitě (DTH) (např. tuberkulóza, systémová plísňová nebo parazitární infekce), potenciálně exacerbující při systémové léčbě kortikoidy
7. Lokalizace nádoru související s mozkovým kmenem nebo osou, pokud není dostatečná rezervní kapacita (např. zbytková resekční dutina, výrazná atrofie), aby se vyhovělo možným reakcím tkáně po zákroku, nebo předterapeutický souhlas s naléhavou trepanací
8. Hemostaseologické stavy, vylučující katetrizaci nebo invazivní výkony
9. Klinicky významné onemocnění nebo klinicky relevantní trauma během 2 týdnů před podáním hodnoceného přípravku
10. Známé poškození funkce jater nebo ledvin nebo známé onemocnění jater nebo ledvin, jako je hepatitida, cirhóza, selhání ledvin
11. Známá sérologie pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo chronicky aktivní hepatitida B nebo C
12. Přetrvávající toxicita > stupeň 2 NCI-CTC (verze 4.03) z předchozích standardních nebo testovaných terapií
13. Podávání jiného hodnoceného léčivého přípravku do 90 dnů před screeningem
14. Očekávaná neshoda při dlouhodobějším příjmu na izolovaném oddělení nukleární medicíny
15. U žen před menopauzou: Těhotné, jak dokazuje pozitivní těhotenský test nebo kojení
16. Pacienti se známou fenylketonurií

Studovat design:

Při první hladině dávky 2 GBq bude 131I-IPA podáván v jednom ze tří různých dávkovacích režimů:

• Režim jedné dávky (skupina lf): Plná aktivita 131I-IPA (2,0 GBq na úrovni dávky 2 GBq) bude podána 1-3 dny před 1. XRT jako jedna injekce.

• Režim frakcionovaných dávek (3f - paralelní skupina): Aktivita 131I-IPA bude podávána ve 3 frakcích odpovídajících ⅓ plné dávkové aktivity (0,67 GBq pro úroveň dávky 2,0 GBq). První frakce 131I-IPA bude podána výše uvedeným způsobem, 1-3 dny před

  1. XRT. 2. a 3. 131I-IPA frakce budou podávány po 5-9 XRT frakcích (podle uvážení výzkumníka a dne podání IMP) po předchozí 131I-IPA frakci. Zbytek XRT frakcí bude podán po 3. 131I-IPA frakci.

• Režim frakcionovaných dávek (3f - sekvenční skupina): Aktivita 131I-IPA bude podávána ve 3 frakcích odpovídajících ⅓ aktivity plné dávky (0,67 GBq pro úroveň dávky 2,0 GBq). První frakce 131I-IPA bude podána výše uvedeným způsobem 1-3 dny před 1. XRT. 2. frakce 131I-IPA bude podávána po dokončení všech 18 frakcí XRT a 3. frakce 131I-IPA bude podávána 1 týden po 2. frakci 131I-IPA. 2. a 3. injekce 131I-IPA by měla být podána ve stejný den v týdnu a několik hodin po podání příslušné dávky XRT v daný den. Den podání IMP se může změnit podle uvážení zkoušejícího. Tři různé léčebné skupiny v první (2,0 GBq) úroveň dávky (131I-IPA jednotlivá dávka lf a 131I-IPA frakcionovaná dávka buď 3f paralelně nebo 3f sekvenční) bude podle potřeby nabírána paralelně. Pacienti budou zařazeni do jednoho ze tří dávkovacích režimů IPA. N=3 pacienti budou zařazeni do každého ze tří léčebných schémat. Do kterékoli ze tří skupin lze přidat 10. pacienta, aby se potvrdily důkazy o možných rozdílech v bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti se vstupní dávkou 2 GBq podstoupí 131I-IPA mozkový SPECT pro dozimetrii nádoru (provede se u všech pacientů), celotělové planární zobrazení pro stanovení biodistribuce a celotělovou bezpečnostní dozimetrii. Kromě toho budou tito pacienti komparativně hodnoceni na možné rozdíly v bezpečnosti a/nebo účinnosti mezi různými dávkovacími režimy.

Eskalace dávky nad 2 GBq bude provedena pouze s použitím režimu frakcionovaného dávkování, pokud výsledek úrovně dávky 2 GBq nenaznačuje jinak. Nejlepší léčebný plán (3f paralelní nebo 3f sekvenční, viz výše) pro vyšší dávky se vybere po dokončení úrovně dávky 2 GBq.

Eskalace dávky bude provedena v krocích po 2,0 GBq, tj. 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), až 8,0 GBq (3*2,67 GBq), dokud není dosaženo maximální tolerované dávky (MTD), za použití kohort N=3 pacientů.

Pokud nebylo dosaženo MTD na 8,0 GBq, může dále pokračovat eskalace dávky, zvýšením frakcí dávky na celkovou dávku 131I-IPA větší než 8 GBq pomocí kohort N=3 následovně: 10 GBq, 3f (tj. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (tj. 3*4 GBq) atd., dokud není dosaženo MTD nebo dokud není pozorována uspokojivá antineoplastická účinnost.

Pro hodnocení možných antineoplastických účinků během eskalace dávky bude použito pouze molekulární zobrazování na bázi aminokyselin (nejlépe 18F-FET-PET), které umožňuje posouzení změn vyvolaných léčbou na základě jediné postterapeutické zobrazovací studie.

MTD je definována jako úroveň dávky, která vyvolává toxicitu omezující dávku (DLT), u ne více než 1/6 subjektů, kterým je taková dávka podávána. MTD bude stanovena 45. den od první injekce IPA. DLT je definována jako neurotoxicita 4. stupně nebo jakákoli jiná toxicita 4. stupně podle NCI-CTC (verze 4.03). Pokud je DLT pozorována u 1 subjektu z kohorty, budou léčeni 3 další pacienti ve stejné hladině dávky, při které k takové toxicitě došlo. Pokud jeden nebo více těchto pacientů (t.j. 2/4, 2/5 nebo 2/6) trpí toxicitou stupně 4, MTD bude překročena pro příslušnou úroveň dávky. V takovém případě budou léčeni 3 další pacienti předchozí úrovní dávky. Terapií indukovaná časná nekróza (také nazývaná pseudoprogrese, která byla spojena se zlepšeným přežitím, nebude klasifikována jako DLT, pokud je asymptomatická nebo pokud je symptomatická a alespoň částečně reverzibilní během tří měsíců s terapií nebo bez ní. Progrese onemocnění/PsPD bude diagnostikována podle aktuálních kritérií RANO (2017).

Nejvyšší dávka, pod kterou ne více než 1/6 pacientů zažije DLT, bude deklarována jako hladina MTD. Bezpečnost, snášenlivost a důkazy o protinádorových účincích budou porovnány mezi všemi úrovněmi dávek, aby se určila nejvhodnější úroveň dávky (MSDL) pro část fáze II. MSDL nemusí být nutně identické s MTD, ale může být vybrán společným zvážením aspektů účinnosti, bezpečnosti a radiační ochrany. Identifikaci MSDL provede Rada pro monitorování bezpečnosti údajů o léčivech (DSMB) na základě integrovaného přezkumu účinnosti a bezpečnosti z první části. Na základě komplexní analýzy výsledků první části učiní DSMB závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti a doporučí sponzorovi strategii dávkování a úroveň dávky (MSDL) pro část fáze II, pokud je to opodstatněné. Před zahájením fáze II se zadavatel zavazuje předložit podstatný dodatek obsahující souhrn výsledků fáze I rakouskému BASG, dalším kompetentním orgánům a případně odpovědnému etickému výboru.

Po zřízení MSDL bude v MSDL léčeno 12-22 dalších pacientů (fáze II). Pokud je pozorován jednoznačný důkaz účinnosti, bude do fáze II zahrnuto dalších 10 pacientů. Plánuje se zařazení cca 34 (22+12) pacientů s recidivující GBM s možností rozšíření studie fáze II o dalších 10 pacientů, pokud budou výsledky povzbudivé (22+22 pacientů).