131I-IPA és párhuzamos XRT a visszatérő GBM-ben (IPAX-1)

Az IPAX-1 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, egykarú, randomizált, párhuzamos csoportos, többközpontú dóziskereső vizsgálat a 131I-IPA növekvő radioaktív dózisszintjének értékelésére, intravénásan, különböző dózissémák (frakcionálás) alkalmazásával, egyidejűleg. 2. vonal XRT-re (36 Gy, 18 2 Gy frakcióban adva). A bruttó tumortérfogatot kontrasztanyagos MRI és aminosav alapú PET képalkotás (18F-FET vagy 11C-metionin) segítségével határozzák meg.

A betegek akkor vehetők részt, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. A GBM korábban megerősített szövettani diagnózisa, a jelenlegi klinikai vagy képalkotó bizonyítékokkal az első kiújulásra a módosított RANO kritériumok szerint (2017). A GBM standard terápia története (debulking műtét, majd radio-kemoterápia (50-60 Gy 2 Gy-os frakciókban, temozolomid)
2. Az 1. vonal XRT vége óta eltelt idő ≥6 hónap
3. Aminosav alapú molekuláris képalkotás (lehetőleg 18F-FET-PET vagy 11C-metionin, intézményileg megállapítottak szerint), amely kórosan megnövekedett aminosav felvételt jelez a daganaton belül vagy annak közelében, jól kivehető a háttéraktivitásból.
4. Az ismételt sugárkezelés aktuális indikációja a multidiszciplináris neuro-onkológiai tumorbizottság ülésén megbeszéltek szerint, standard frakcionált adagolási rend szerint (18*2 Gy)
5. A bruttó tumortérfogat (GTV) legfeljebb 4,8 cm átmérőjű, a klinikai céltérfogat (CTV) 0,5 cm-es határ és a tervezési céltérfogat (PTV) kisebb vagy egyenlő, mint 0,5 cm
6. Férfi vagy nő ≥18 éves.
7. Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥70. A várható élettartam legalább 16 hét.

8. A hematológiai, máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei az alábbiak szerint:

   • WBC: >3*109/L
   • Hemoglobin >80 g/l
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5-szöröse a normál nemzetközi határérték felső határának (UILN)
   • Bilirubin ≤ az UILN 3-szorosa
   • Szérum kreatinin: normál határokon belül vagy <120 μmol/l 60 éves vagy idősebb betegeknél
   • Vizeletfehérje mérőpálca: nincs fehérje
9. Nőbetegek műtétileg sterilek vagy posztmenopauzában legalább 2 évig. Azok a generatív potenciálú résztvevők, akik beleegyeztek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a terápia ideje alatt és a vizsgálat befejezése után 6 hónappal.
10. Írásbeli beleegyezés

A pácienst kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok közül egy vagy több teljesül:

1. 60 Gy-nál nagyobb elsődleges XRT dózis
2. A Yasar és Tugrul (2005) által meghatározott veszélyeztetett szervek dózisai meghaladták vagy elérték a korábbi sugárkezelést; például. kumulatív összdózis az optikai chiasmán nagyobb, mint 54 Gy 2 Gy/frakció esetén
3. Multifokális távoli kiújulás, amelyet az elsődleges XRT mezőn kívüli daganatos elváltozásként határoznak meg, amit aminosav alapú PET képalkotás igazol
4. Előzetes brachyterápiás kezelés
5. Előzetes bevacizumab kezelés
6. Késleltetett típusú túlérzékenység (DTH)-függő krónikus fertőzés anamnézisében vagy bizonyítékaiban (pl. tuberkulózis, szisztémás gombás vagy parazita fertőzés), amely szisztémás kortikoszteroid terápia során potenciálisan súlyosbodhat
7. A daganat agytörzsihez vagy tengelyéhez kapcsolódó lokalizációja, kivéve, ha elegendő tartalékkapacitás (pl. maradék reszekciós üreg, jelentős atrófia) az esetleges műtét utáni szöveti reakciók kezelésére, vagy a sürgősségi trepanáció terápiás jóváhagyása
8. Haemostaseologiai állapotok, amelyek kizárják a katéterezést vagy az invazív beavatkozásokat
9. Klinikailag jelentős betegség vagy klinikailag jelentős trauma a vizsgálati készítmény beadása előtt 2 héten belül
10. Ismert máj- vagy vesekárosodás vagy ismert máj- vagy vesebetegség, például hepatitis, cirrhosis, veseelégtelenség
11. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív szerológia vagy krónikusan aktív hepatitis B vagy C
12. Folyamatos toxicitás > 2. fokozatú NCI-CTC (4.03-as verzió) a korábbi standard vagy vizsgálati terápiákból
13. Más vizsgálati készítmény alkalmazása a szűrést megelőző 90 napon belül
14. Az izolált nukleáris medicina osztályon a hosszabb távú felvétel várható elmulasztása
15. Menopauza előtti nőknél: terhes, amit pozitív terhességi teszt igazol, vagy szoptat
16. Ismert fenilketonuriában szenvedő betegek

Dizájnt tanulni:

Az első, 2 GBq dózisszintnél a 131I-IPA-t három különböző adagolási rend valamelyikében kell beadni:

• Egyszeri adagolási rend (1f csoport): A teljes 131I-IPA aktivitást (2,0 GBq 2 GBq dózisszinten) 1-3 nappal az 1. XRT előtt egyetlen injekcióban kell beadni.

• Frakcionált adagolási rend (3f - párhuzamos csoport): A 131I-IPA aktivitást 3 frakcióban adjuk be, amely ⅓ teljes dózisaktivitásnak felel meg (0,67 GBq a 2,0 GBq dózisszinthez). A 131I-IPA 1. frakcióját a fentiek szerint kell beadni 1-3 nappal a

  1. XRT. A 2. és 3. 131I-IPA frakciót az előző 131I-IPA frakciót követően 5-9 XRT-frakció után kell beadni (a vizsgáló döntésétől és az IMP beadás napjától függően). A fennmaradó XRT-frakciók a 3. 131I-IPA-frakciót követően kerülnek beadásra.

• Frakcionált adagolási rend (3f - szekvenciális csoport): A 131I-IPA aktivitást 3 frakcióban adjuk be, amely a teljes dózisaktivitás ⅓-nek felel meg (0,67 GBq a 2,0 GBq dózisszinthez). A 131I-IPA 1. frakcióját a fentiek szerint kell beadni 1-3 nappal az 1. XRT előtt. A 2. 131I-IPA frakciót mind a 18 XRT-frakció befejezése után, a 3. 131I-IPA-frakciót pedig 1 héttel a 2. 131I-IPA-frakció után adják be. A 2. és 3. 131I-IPA injekciót a hét ugyanazon a napján kell beadni, és néhány órával az adott napi XRT dózis beadása után. Az IMP beadásának napja a vizsgáló belátása szerint változhat. A három különböző kezelési csoport az elsőnél (2.0 GBq) dózisszint (131I-IPA egyszeri dózis 1f és 131I-IPA frakcionált dózis 3f párhuzamosan vagy 3f szekvenciálisan) szükség szerint párhuzamosan kerülnek felvételre. A betegeket a három IPA-adagolási rend egyikére osztják be. N=3 beteget vesznek fel mind a három kezelési ütemtervre. A 10. beteg a három csoport bármelyikébe adható a biztonságosság és hatásosság közötti lehetséges különbségek bizonyítékainak alátámasztása érdekében.

A 2 GBq belépő dózisszintű betegeknél 131I-IPA agyi SPECT vizsgálatot végeznek daganatdózis mérésére (minden betegnél), teljes test síkbeli képalkotáson a biológiai eloszlás meghatározására és teljes test biztonsági dozimetriára. Ezen túlmenően, ezeket a betegeket összehasonlítóan értékelik a biztonságosság és/vagy hatékonyság közötti lehetséges különbségek tekintetében a különböző adagolási sémák között.

A 2 GBq-nál nagyobb dózisemelés csak a frakcionált adagolási rend alkalmazásával történik, kivéve, ha a 2 GBq dózisszint eredménye mást sugall. A legjobb kezelési ütemtervet (3f párhuzamos vagy 3f egymást követő, lásd fent) magasabb dózisokhoz a 2 GBq dózisszint befejezése után kell kiválasztani.

A dózisemelés 2,0 GBq, azaz 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0) lépésekben történik GBq), legfeljebb 8,0 GBq (3*2,67 GBq) a maximális tolerálható dózis (MTD) eléréséig, N=3 betegből álló csoportok felhasználásával.

Ha az MTD-t nem érték el 8,0 GBq-nál, a dózis növelése tovább folytatódhat, a dózisfrakciókat 8 GBq-nál nagyobb összdózisra növelve, N=3 kohorszokkal a következőképpen: 10 GBq, 3f (azaz. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (pl. 3*4 GBq) stb., amíg el nem érik az MTD-t, vagy amíg kielégítő daganatellenes hatást nem észlelnek.

A dózisemelés során fellépő lehetséges daganatellenes hatások értékelésére csak aminosav alapú molekuláris képalkotást (lehetőleg 18F-FET-PET) alkalmazunk, amely lehetővé teszi a kezelés által kiváltott változások értékelését egyetlen posztterápiás képalkotó vizsgálat alapján.

Az MTD az a dózisszint, amely dóziskorlátozó toxicitást (DLT) indukál az ilyen dózist kapó alanyok legfeljebb 1/6-ánál. Az MTD-t az első IPA injekciótól számított 45. napon határozzák meg. A DLT az NCI-CTC (4.03-as verzió) szerint 4-es fokozatú neurotoxicitásként vagy bármely más 4-es fokozatú toxicitásként definiálható. Ha egy kohorsz 1 alanyánál DLT-t figyelnek meg, további 3 beteget kezelnek ugyanazzal a dózisszinttel, amely alatt a toxicitás előfordult. Ha egy vagy több ilyen beteg (pl. 2/4, 2/5 vagy 2/6) 4-es fokozatú toxicitást tapasztal, az MTD túllépi az adott dózisszintre. Ebben az esetben további 3 beteget kezelnek az előző dózisszinten. Terápia által kiváltott korai nekrózis (más néven pszeudo-progresszió, amely a túlélés javulásával jár együtt, nem minősül DLT-nek, ha tünetmentes, vagy ha tüneti és legalább részben reverzibilis három hónapon belül terápiával vagy anélkül. A betegség progresszióját/PsPD-t a jelenlegi RANO-kritériumok (2017) szerint diagnosztizálják.

Az a legmagasabb dózis, amely alatt a betegek legfeljebb 1/6-a tapasztal DLT-t, MTD-szintnek minősül. A biztonságosságot, a tolerálhatóságot és a daganatellenes hatások bizonyítékait minden dózisszint között összehasonlítják, hogy meghatározzák a II. fázisú rész számára legmegfelelőbb dózisszintet (MSDL). Az MSDL nem feltétlenül azonos az MTD-vel, de a hatékonysági, biztonsági és sugárvédelmi szempontok együttes mérlegelésével lehet kiválasztani. Az MSDL azonosítását a Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB) végzi, az első rész hatékonyságának és biztonságosságának integrált felülvizsgálata alapján. Az első rész eredményeinek átfogó elemzése alapján a DSMB következtetést von le a biztonságosságra és hatékonyságra vonatkozóan, és amennyiben indokolt, javasolja a megbízónak a II. fázisú adagolási stratégiát és dózisszintet (MSDL). A II. fázis megkezdése előtt a megbízó kötelezettséget vállal arra, hogy az I. fázis eredményeinek összefoglalóját tartalmazó lényeges módosítást benyújt az osztrák BASG-hez, más illetékes hatóságokhoz és adott esetben az illetékes etikai bizottsághoz.

Az MSDL létrehozása után további 12-22 beteget kezelnek az MSDL-ben (II. fázis). Ha a hatásosság egyértelmű bizonyítékait észlelik, további 10 beteget kell bevonni a II. fázisba. A tervek szerint hozzávetőleg 34 (22+12) visszatérő GBM-ben szenvedő beteg bevonását tervezik, és lehetőség van a II. fázisú vizsgálat további 10 beteggel történő kiterjesztésére, ha az eredmények biztatóak (22+22 beteg).