131I-IPA ja samanaikainen XRT toistuvassa GBM:ssä (IPAX-1)

IPAX-1-tutkimus on avoin, yksihaarainen, satunnaistettu, rinnakkaisten ryhmien, usean keskuksen annoksenmääritystutkimus, jossa arvioidaan nousevia 131I-IPA:n radioaktiivisia annostasoja, jotka annetaan laskimonsisäisesti eri annostusohjelmilla (fraktioinneilla) samanaikaisesti. 2. rivin XRT:hen (36 Gy, annettu 18 2 Gy:n fraktioina). Kasvaimen kokonaistilavuus määritetään käyttämällä kontrastitehostettua MRI:tä ja aminohappopohjaista PET-kuvausta (18F-FET tai 11C-metioniini).

Potilaat otetaan mukaan, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Aikaisemmin vahvistettu GBM:n histologinen diagnoosi, jossa on nykyinen kliininen tai kuvantamistodistus ensimmäisestä uusiutumisesta modifioitujen RANO-kriteerien mukaan (2017). GBM-standardin hoidon historia (poistoleikkaus, jota seurasi sädekemoterapia (50-60 Gy 2 Gy:n fraktioissa, temotsolomidi)
2. Väli 1. rivin XRT:n lopusta ≥6 kuukautta
3. Aminohappopohjainen molekyylikuvaus (mieluiten 18F-FET-PET tai 11C-metioniini, kuten laitoksessa on vahvistettu), mikä osoittaa patologisesti lisääntyneen aminohappojen oton kasvaimen sisällä tai sen läheisyydessä, mikä on selvästi havaittavissa taustaaktiivisuudesta.
4. Nykyinen toistuvan sädehoidon indikaatio monitieteisessä neuroonkologisessa kasvainlautakunnan kokouksessa, joka on suunniteltu normaaliksi fraktioituna annosaikatauluna (18*2 Gy)
5. Kasvaimen kokonaistilavuus (GTV) halkaisijaltaan enintään 4,8 cm, kliininen kohdetilavuus (CTV) 0,5 cm marginaali ja suunnittelun kohdetilavuus (PTV) alle tai yhtä suuri kuin 0,5 cm
6. Mies tai nainen ≥18 vuotta.
7. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥70. Elinajanodote vähintään 16 viikkoa.

8. Seuraavat hematologiset, maksan ja munuaisten toimintakokeiden tulokset:

   • WBC: >3*109/l
   • Hemoglobiini >80 g/l
   • PLT >100*109/l
   • ALT, ALP, AST: ≤5 kertaa normaalin yläraja (UILN)
   • Bilirubiini ≤ 3 kertaa UILN
   • Seerumin kreatiniini: normaalirajoissa tai <120 μmol/l vähintään 60-vuotiaille potilaille
   • Virtsan proteiinimittatikku: ei proteiinia
9. Naispotilaat ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia vähintään 2 vuotta. Generatiivisen potentiaalin osallistujat, jotka suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen.
10. Kirjallinen tietoinen suostumus

Potilas suljetaan pois tutkimuksesta, jos yksi tai useampi seuraavista ehdoista täyttyy:

1. Ensisijainen XRT-annos yli 60 Gy
2. Yasarin ja Tugrulin (2005) määrittelemät riskielinten annokset ylittyivät tai saavutettiin aikaisemmalla sädehoidolla; esim. kumulatiivinen kokonaisannos optiseen kiasmiin on suurempi kuin 54 Gy 2 Gy/fraktiolla
3. Multifokaalinen kaukainen uusiutuminen, joka määritellään tuumorivaurioksi primaarisen XRT-kentän ulkopuolella, mikä on todistettu aminohappopohjaisella PET-kuvauksella
4. Aikaisempi hoito brakyterapialla
5. Aiempi hoito bevasitsumabilla
6. Aiemmat tai todisteet viivästyneestä yliherkkyydestä (DTH) riippuvaisesta kroonisesta infektiosta (esim. tuberkuloosi, systeeminen sieni- tai loisinfektio), jotka mahdollisesti pahenevat systeemisen kortikoidihoidon aikana
7. Aivorunkoon tai -akseliin liittyvä kasvaimen lokalisointi, ellei varakapasiteettia ole riittävästi (esim. jäännösresektioontelo, merkittävä atrofia) mahdollisten toimenpiteen jälkeisten kudosreaktioiden huomioon ottamiseksi tai ennen terapeuttista suostumusta hätätrepanaatioon
8. Hemostaseologiset tilat, jotka estävät katetroinnin tai invasiiviset toimenpiteet
9. Kliinisesti merkittävä sairaus tai kliinisesti merkittävä trauma 2 viikon sisällä ennen tutkimusvalmisteen antamista
10. Tunnettu maksan tai munuaisten vajaatoiminta tai tunnettu maksa- tai munuaissairaus, kuten hepatiitti, kirroosi, munuaisten vajaatoiminta
11. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen serologia tai kroonisesti aktiivinen B- tai C-hepatiitti
12. Jatkuva myrkyllisyys > luokka 2 NCI-CTC (versio 4.03) aikaisemmista standardi- tai tutkimushoidoista
13. Toisen tutkimuslääkkeen antaminen 90 päivän sisällä ennen seulontaa
14. Eristetyn isotooppilääketieteen osastolla odotettavissa olevan pitkäaikaishoidon noudattamatta jättäminen
15. Premenopausaalisilla naisilla: Raskaana positiivisen raskaustestin perusteella tai imetys
16. Potilaat, joilla on tunnettu fenyyliketonuria

Opintosuunnitelma:

Ensimmäisellä 2 GBq:n annostasolla 131I-IPA:ta annetaan jollakin kolmesta eri annostusohjelmasta:

• Kerta-annosohjelma (1f-ryhmä): Täysi 131I-IPA-aktiivisuus (2,0 GBq 2 GBq:n annostasolla) annetaan 1-3 päivää ennen ensimmäistä XRT:tä yhtenä injektiona.

• Fraktioitu annostusohjelma (3f - rinnakkaisryhmä): 131I-IPA-aktiivisuutta annetaan 3 jakeessa, jotka vastaavat ⅓ täyttä annoksen aktiivisuutta (0,67 GBq 2,0 GBq:n annostasolle). 131I-IPA:n ensimmäinen fraktio annetaan kuten edellä, 1-3 päivää ennen

  1. XRT. 2. ja 3. 131I-IPA-fraktio annetaan 5-9 XRT-fraktion jälkeen (tutkijan harkinnan mukaan ja IMP:n antamispäivänä) edellisen 131I-IPA-fraktion jälkeen. Loput XRT-fraktioista annetaan kolmannen 131I-IPA-fraktion jälkeen.

• Fraktioitu annostusohjelma (3f - peräkkäinen ryhmä): 131I-IPA-aktiivisuus annetaan 3 fraktiossa, jotka vastaavat ⅓ täydellistä annosaktiivisuutta (0,67 GBq 2,0 GBq:n annostasolle). 131I-IPA:n ensimmäinen fraktio annetaan kuten edellä 1-3 päivää ennen ensimmäistä XRT:tä. Toinen 131I-IPA-fraktio annetaan sen jälkeen, kun kaikki 18 XRT-fraktiota on suoritettu, ja kolmas 131I-IPA-fraktio annetaan 1 viikko toisen 131I-IPA-fraktion jälkeen. Toinen ja kolmas 131I-IPA-injektio tulee antaa samana viikonpäivänä ja muutaman tunnin kuluttua kyseisen päivän vastaavan XRT-annoksen antamisesta. IMP:n antopäivä voi muuttua tutkijan harkinnan mukaan. Kolme eri hoitoryhmää ensimmäisessä (2.0 GBq) annostaso (131I-IPA kerta-annos 1f ja 131I-IPA fraktioitu annos joko 3f rinnakkain tai 3f peräkkäinen) rekrytoidaan tarvittaessa rinnakkain. Potilaille määrätään yksi kolmesta IPA-annostusohjelmasta. N=3 potilasta otetaan mukaan kuhunkin kolmesta hoito-ohjelmasta. Kymmenes potilas voidaan lisätä mihin tahansa kolmesta ryhmästä, jotta voidaan vahvistaa todisteet mahdollisista eroista turvallisuudessa ja tehossa.

Potilaille, joilla on aloitusannostaso 2 GBq, tehdään 131I-IPA-aivo-SPECT kasvainannosmetriaa varten (suoritetaan kaikille potilaille), koko kehon tasokuvantamiseen biologisen jakautumisen määrittämiseksi ja koko kehon turvallisuusdosimetriaa varten. Lisäksi nämä potilaat arvioidaan verrattain mahdollisten erojen turvallisuuden ja/tai tehon suhteen eri annostusohjelmien välillä.

Annosta nostetaan yli 2 GBq:n käyttämällä vain fraktioitua annostusta, ellei 2 GBq:n annostustulos viittaa toisin. Paras hoito-ohjelma (3f rinnakkainen tai 3f peräkkäinen, katso edellä) suurempia annoksia varten valitaan 2 GBq:n annostason jälkeen.

Annosta nostetaan 2,0 GBq, eli 4,0 (3 * 1,33 GBq), 6,0 GBq (3 * 2,0) välein GBq), jopa 8,0 GBq (3*2,67 GBq), kunnes suurin siedetty annos (MTD) saavutetaan, käyttämällä N=3 potilaan kohortteja.

Jos MTD:tä ei ole saavutettu 8,0 GBq:n kohdalla, annoksen nostaminen voi jatkua lisäämällä annososia kokonaisannokseen 131I-IPA, joka on suurempi kuin 8 GBq käyttämällä kohortteja N=3 seuraavasti: 10 GBq, 3f (ts. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (ts. 3*4 GBq) jne., kunnes saavutetaan MTD tai kunnes havaitaan tyydyttävä antineoplastinen teho.

Mahdollisten antineoplastisten vaikutusten arvioimiseksi annoksen nostamisen aikana käytetään vain aminohappopohjaista molekyylikuvausta (mieluiten 18F-FET-PET), joka mahdollistaa hoidon aiheuttamien muutosten arvioinnin yksittäisen hoidon jälkeisen kuvantamistutkimuksen perusteella.

MTD määritellään annostasoksi, joka aiheuttaa annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) enintään 1/6:lla tällaista annosta saavista henkilöistä. MTD määritetään päivänä 45 ensimmäisestä IPA-injektiosta. DLT määritellään NCI-CTC:n (versio 4.03) mukaiseksi asteen 4 neurotoksiseksi tai muuksi asteen 4 toksisuudeksi. Jos DLT:tä havaitaan yhdellä kohortin koehenkilöllä, 3 muuta potilasta hoidetaan samalla annostasolla, jolla toksisuus ilmeni. Jos yksi tai useampi näistä potilaista (esim. 2/4, 2/5 tai 2/6) kokenut luokan 4 toksisuuden, MTD on ylittynyt vastaavalla annostasolla. Siinä tapauksessa 3 lisäpotilasta hoidetaan edellisellä annostasolla. Hoidon aiheuttama varhainen nekroosi (kutsutaan myös pseudoprogressioksi, joka on yhdistetty parantuneeseen eloonjäämiseen), ei luokitella DLT:ksi, jos se on oireeton tai jos oireinen ja ainakin osittain palautuva kolmen kuukauden kuluessa hoidon kanssa tai ilman. Sairauden eteneminen/PsPD diagnosoidaan nykyisten RANO-kriteerien (2017) mukaisesti.

Suurin annos, jolla enintään 1/6 potilaista kokee DLT:tä, ilmoitetaan MTD-tasoksi. Turvallisuutta, siedettävyyttä ja näyttöä kasvainten vastaisista vaikutuksista verrataan kaikkien annostasojen välillä, jotta voidaan tunnistaa sopivin annostaso (MSDL) vaiheen II osalle. MSDL ei välttämättä ole identtinen MTD:n kanssa, mutta se voidaan valita pohtimalla yhdessä tehoa, turvallisuutta ja säteilysuojelua koskevia näkökohtia. MSDL:n tunnistaa Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), joka perustuu ensimmäisen osan integroituun teho- ja turvallisuuskatsaukseen. Ensimmäisen osan tulosten kattavan analyysin perusteella DSMB tekee päätelmän turvallisuudesta ja tehokkuudesta ja suosittelee toimeksiantajalle annosstrategiaa ja annostasoa (MSDL) vaiheen II osalle, jos se on perusteltua. Ennen vaiheen II aloittamista toimeksiantaja sitoutuu toimittamaan Itävallan BASG:lle, muille toimivaltaisille viranomaisille ja tarvittaessa vastaavalle eettiselle toimikunnalle merkittävän muutoksen, joka sisältää yhteenvedon vaiheen I tuloksista.

MSDL:n perustamisen jälkeen 12-22 muuta potilasta hoidetaan MSDL:ssä (vaihe II). Jos tehosta havaitaan yksiselitteisiä todisteita, 10 muuta potilasta sisällytetään vaiheen II osaan. Suunnitelmissa on ottaa mukaan noin 34 (22+12) potilasta, joilla on toistuva GBM ja mahdollisuus jatkaa vaiheen II tutkimusta vielä 10 potilaalla, jos tulokset ovat rohkaisevia (22+22 potilasta).