순환 GBM의 131I-IPA 및 동시 XRT (IPAX-1)

IPAX-1 연구는 131I-IPA의 상승하는 방사성 선량 수준을 평가하기 위한 개방형, 단일 암, 무작위 배정, 병렬 그룹, 다기관 선량 조사 연구로, 동시에 여러 용량 일정(분할)을 사용하여 정맥 내 투여합니다. 2차 XRT(36Gy, 2Gy의 18분할로 투여)로. 조영 증강 MRI 및 아미노산 기반 PET 영상화(18F-FET 또는 11C-메티오닌)를 사용하여 총 종양 부피를 결정합니다.

다음 기준을 모두 충족하는 경우 환자가 포함됩니다.

1. 수정된 RANO 기준(2017)에 따라 첫 번째 재발에 대한 현재 임상 또는 영상 증거와 함께 GBM의 이전에 확인된 조직학적 진단. GBM 표준 요법의 병력(축소 수술 후 방사선 화학 요법(2 Gy 분획에서 50-60 Gy, 테모졸로마이드))
2. 1차 라인 종료 이후 간격 XRT ≥6개월
3. 아미노산 기반 분자 이미징(바람직하게는 제도적으로 확립된 18F-FET-PET 또는 11C-메티오닌)은 배경 활동에서 명확하게 식별할 수 있는 종양 내부 또는 주변에서 병리학적으로 증가된 아미노산 흡수를 나타냅니다.
4. 표준 분할 선량 일정(18*2Gy)으로 계획된 다학제 신경종양 종양 위원회 회의에서 논의된 반복 방사선 요법에 대한 현재 적응증
5. 최대 직경 4.8cm의 총 종양 부피(GTV), 임상 표적 부피(CTV) 0.5cm 마진 및 0.5cm 마진 이하의 계획 목표 부피(PTV)
6. 18세 이상의 남성 또는 여성.
7. Karnofsky 성능 상태(KPS) ≥70. 기대 수명은 최소 16주입니다.

8. 다음과 같은 혈액학적, 간 및 신장 기능 검사 결과:

   • WBC: >3*109/L
   • 헤모글로빈 >80g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: 국제 정상 상한치(UILN)의 5배 이하
   • 빌리루빈 ≤3배 UILN
   • 혈청 크레아티닌: 정상 범위 내 또는 60세 이상 환자의 경우 <120 μmol/L
   • 소변 단백질 딥스틱: 단백질 없음
9. 여성 환자는 적어도 2년 동안 외과적으로 불임이거나 폐경 후입니다. 치료 기간 및 연구가 종료된 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의한 생식 가능성이 있는 참가자.
10. 서면 동의서

다음 기준 중 하나 이상이 충족되는 경우 환자는 시험 참여에서 제외됩니다.

1. 60Gy보다 큰 1차 XRT 선량
2. Yasar와 Tugrul(2005)이 정의한 위험 장기에 대한 선량은 이전 방사선 요법에 의해 초과되거나 도달되었습니다. 예를 들어 2Gy/분획에 대해 54Gy보다 큰 시차의 누적 총 선량
3. 아미노산 기반 PET 이미징에 의해 입증된 바와 같이 원발 XRT 필드 외부의 종양 병변으로 정의되는 다초점 원격 재발
4. 근접 치료를 통한 사전 치료
5. 베바시주맙으로 사전 치료
6. 지연형 과민증(DTH) 의존성 만성 감염의 병력 또는 증거(예: 결핵, 전신 진균 또는 기생충 감염), 전신 코르티코이드 요법 하에서 잠재적으로 악화
7. 충분한 예비 용량(예: 가능한 수술 후 조직 반응 또는 응급 천공술에 대한 사전 치료 동의를 수용하기 위해 남은 절제 구멍, 현저한 위축)
8. 카테터 삽입 또는 침습적 시술을 배제하는 지혈학적 상태
9. 시험약 투여 전 2주 이내의 임상적으로 유의한 질병 또는 임상적으로 관련된 외상
10. 간 또는 신장 기능의 알려진 손상 또는 간염, 간경화, 신부전과 같은 알려진 간 또는 신장 질환
11. 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 혈청 검사 또는 만성 활동성 B형 또는 C형 간염
12. 지속적인 독성 > 이전 표준 또는 연구 요법의 2등급 NCI-CTC(버전 4.03)
13. 스크리닝 전 90일 이내에 다른 임상시험용 의약품 투여
14. 핵의학격리병동 장기입원 불이행 예상
15. 폐경 전 여성의 경우: 양성 임신 테스트 또는 모유 수유로 입증된 임신
16. 페닐케톤뇨증이 알려진 환자

연구 설계:

2 GBq의 첫 번째 용량 수준에서 131I-IPA는 세 가지 다른 용량 요법 중 하나로 투여됩니다.

• 단일 용량 요법(1f 그룹): 전체 131I-IPA 활동(2GBq 용량 수준에서 2.0GBq)은 단일 주사로 첫 번째 XRT 1-3일 전에 투여됩니다.

• 분할 용량 요법(3f - 병렬 그룹): 131I-IPA 활성은 전체 용량 활성의 1/3에 해당하는 3분할로 투여됩니다(2.0 GBq 용량 수준의 경우 0.67 GBq). 131I-IPA의 1차 분획은 위와 같이 투여하기 1~3일 전에 투여합니다.

  1차 XRT. 2차 및 3차 131I-IPA 분획은 이전 131I-IPA 분획에 이어 5-9 XRT 분획(조사자의 재량 및 IMP 투여일에 따름) 후에 투여될 것입니다. 나머지 XRT 분수는 3번째 131I-IPA 분수 다음에 주어집니다.

• 분할 용량 요법(3f - 순차적 그룹): 131I-IPA 활성은 전체 용량 활성의 1/3에 해당하는 3분할로 투여됩니다(2.0 GBq 용량 수준의 경우 0.67 GBq). 131I-IPA의 첫 번째 분획은 첫 번째 XRT 1-3일 전에 위와 같이 투여됩니다. 2차 131I-IPA 분획은 18개의 XRT 분획이 모두 완료된 후 투여되며, 3차 131I-IPA 분획은 2차 131I-IPA 분획 후 1주일 후에 투여됩니다. 2차 및 3차 131I-IPA 주사는 같은 요일에, 그리고 그날의 각 XRT 용량을 투여한 후 몇 시간 후에 투여해야 합니다. IMP 투여 날짜는 조사자의 재량에 따라 변경될 수 있습니다. 처음에 세 가지 다른 치료 그룹(2.0 GBq) 용량 수준(131I-IPA 단일 용량 1f 및 131I-IPA 분할 용량 3f 병렬 또는 3f 순차적)은 적절하게 병렬로 모집됩니다. 환자는 세 가지 IPA 투약 요법 중 하나에 할당됩니다. N=3명의 환자가 3가지 치료 일정 각각에 대해 등록될 것이다. 10번째 환자는 안전성과 유효성의 가능한 차이에 대한 증거를 확증하기 위해 세 그룹 중 하나에 추가될 수 있습니다.

2GBq의 시작 선량 수준에 있는 환자는 종양 선량 측정(모든 환자에서 수행), 생체 분포 결정을 위한 전신 평면 영상 촬영 및 전신 안전 선량 측정을 위해 131I-IPA 뇌 SPECT를 받게 됩니다. 또한, 이들 환자는 상이한 투약 요법 사이의 안전성 및/또는 효능의 가능한 차이에 대해 비교 평가될 것이다.

2 GBq 이상의 용량 증가는 2 GBq 용량 수준의 결과가 달리 시사하지 않는 한 분할 용량 요법만을 사용하여 이루어집니다. 더 높은 선량에 대한 최상의 치료 일정(3f 병렬 또는 3f 순차적, 위 참조)은 2GBq 선량 수준 완료 후 선택해야 합니다.

용량 증량은 2.0GBq, 즉 4.0(3*1.33GBq), 6.0GBq(3*2.0 GBq), 최대 내약 용량(MTD)에 도달할 때까지 최대 8.0 GBq(3*2.67 GBq), N=3 환자 코호트 사용.

MTD가 8.0 GBq에 도달하지 않은 경우 선량 증량을 더 진행하여 다음과 같이 N=3의 코호트를 사용하여 총 선량 131I-IPA를 8 GBq 이상으로 증가시킬 수 있습니다: 10 GBq, 3f(즉, 3*3.33GBq); 12GBq, 3f(예: 3*4 GBq) 등, MTD에 도달하거나 만족스러운 항신생물 효능이 관찰될 때까지.

용량 증량 중 가능한 항신생물 효과를 평가하기 위해 아미노산 기반 분자 이미징(바람직하게는 18F-FET-PET)만 사용되며, 단일 치료 후 이미징 연구를 기반으로 치료 유발 변화를 평가할 수 있습니다.

MTD는 해당 용량을 투여받은 피험자의 1/6 이하에서 용량 제한 독성(DLT)을 유발하는 용량 수준으로 정의됩니다. MTD는 첫 번째 IPA 주입 후 45일째에 결정됩니다. DLT는 NCI-CTC(버전 4.03)에 따라 4등급 신경독성 또는 기타 4등급 독성으로 정의됩니다. 코호트의 1명의 대상자에서 DLT가 관찰되는 경우, 3명의 추가 환자는 그러한 독성이 발생한 동일한 용량 수준으로 치료될 것입니다. 이러한 환자 중 한 명 이상이(즉, 2/4, 2/5 또는 2/6)가 4등급 독성을 경험하면 해당 용량 수준에 대해 MTD가 초과되었을 것입니다. 이 경우 3명의 추가 환자가 이전 용량 수준으로 치료됩니다. 생존율 향상과 관련이 있는 치료 유발 조기 괴사(가성 진행이라고도 함)는 무증상인 경우 또는 증상이 있고 치료 여부에 관계없이 3개월 이내에 적어도 부분적으로 가역적인 경우 DLT로 분류되지 않습니다. 질병 진행/PsPD는 현재 RANO 기준(2017)에 따라 진단됩니다.

환자의 1/6 이하가 DLT를 경험하는 최고 용량이 MTD 수준으로 선언됩니다. 항종양 효과의 안전성, 내약성 및 증거는 II상 부분에 가장 적합한 용량 수준(MSDL)을 식별하기 위해 모든 용량 수준 간에 비교됩니다. MSDL은 반드시 MTD와 동일할 필요는 없으나 효능, 안전성, 방사선 방호 측면을 함께 고려하여 선정할 수 있다. MSDL의 식별은 DSMB(Drug Data Safety Monitoring Board)에서 첫 번째 파트의 효능 및 안전성에 대한 통합 검토를 기반으로 합니다. DSMB는 첫 번째 파트 결과의 포괄적인 분석을 기반으로 안전성과 효능에 관한 결론을 내리고, 장점이 있는 경우 임상 II 파트에 대한 투여 전략 및 용량 수준(MSDL)을 스폰서에게 권장합니다. 2단계를 시작하기 전에 후원자는 오스트리아 BASG, 기타 관할 당국 및 책임 있는 윤리 위원회에 1단계 결과 요약을 포함하는 실질적인 수정안을 적절하게 제출할 것을 약속합니다.

MSDL이 설정되면 12-22명의 추가 환자가 MSDL(2단계)에서 치료를 받게 됩니다. 효능에 대한 명백한 증거가 관찰되면 다른 10명의 환자가 임상 2상 부분에 포함됩니다. 재발성 GBM 환자 약 34명(22+12)을 포함할 계획이며, 결과가 고무적일 경우(22+22명) 다른 10명의 환자에 의해 2상 연구를 연장할 수 있습니다.