131I-IPA i współbieżny XRT w nawracającym GBM (IPAX-1)

Badanie IPAX-1 jest prowadzonym metodą otwartej próby, jednoramiennym, randomizowanym, prowadzonym w równoległych grupach, wieloośrodkowym badaniem mającym na celu ustalenie dawki, mającym na celu ocenę rosnących poziomów dawki radioaktywnej 131I-IPA, podawanej dożylnie z zastosowaniem różnych schematów dawkowania (frakcjonowania), jednocześnie do II linii XRT (36 Gy, podane w 18 frakcjach po 2 Gy). Całkowita objętość guza zostanie określona za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym i obrazowania PET opartego na aminokwasach (18F-FET lub 11C-metionina).

Pacjenci zostaną włączeni, jeśli spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Wcześniej potwierdzone rozpoznanie histologiczne GBM, z obecnymi klinicznymi lub obrazowymi dowodami pierwszego nawrotu zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RANO (2017). Historia standardowej terapii GBM (operacja odciążająca, a następnie radio-chemioterapia (50-60 Gy we frakcjach 2 Gy, temozolomid)
2. Odstęp od zakończenia pierwszej linii XRT ≥6 miesięcy
3. Obrazowanie molekularne oparte na aminokwasach (korzystnie 18F-FET-PETor 11C-metionina, jak ustalono w instytucji) wskazujące na patologicznie zwiększony wychwyt aminokwasów wewnątrz lub w pobliżu guza, wyraźnie dostrzegalny na podstawie aktywności tła.
4. Obecne wskazanie do powtórnej radioterapii, omówione na posiedzeniu multidyscyplinarnej rady ds. guzów neuroonkologicznych, zaplanowane jako standardowy schemat dawki frakcjonowanej (18*2 Gy)
5. Całkowita objętość guza (GTV) o średnicy do 4,8 cm, docelowa objętość kliniczna (CTV) z marginesem 0,5 cm i planowana objętość docelowa (PTV) mniejsza lub równa marginesowi 0,5 cm
6. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
7. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70. Oczekiwana długość życia co najmniej 16 tygodni.

8. Wyniki badań hematologicznych, czynnościowych wątroby i nerek:

   • WBC: >3*109/l
   • Hemoglobina >80 g/l
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST: ≤5 razy górna międzynarodowa granica normy (UILN)
   • Bilirubina ≤3 razy UILN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy: w granicach normy lub <120 μmol/l u pacjentów w wieku 60 lat lub starszych
   • Wskaźnik poziomu białka w moczu: brak białka
9. Pacjentki chirurgiczne bezpłodne lub po menopauzie przez co najmniej 2 lata. Uczestniczki z potencjałem generatywnym wyrażające zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie terapii i 6 miesięcy po zakończeniu badania.
10. Pisemna świadoma zgoda

Pacjent zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeśli spełni co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

1. Podstawowa dawka XRT większa niż 60 Gy
2. Dawki dla zagrożonych narządów określone przez Yasar i Tugrul (2005) zostały przekroczone lub osiągnięte przez wcześniejszą radioterapię; np. skumulowana dawka całkowita na skrzyżowanie nerwów wzrokowych większa niż 54 Gy na 2 Gy/frakcję
3. Wieloogniskowa wznowa odległa, zdefiniowana jako zmiana guza poza pierwotnym polem XRT, potwierdzona obrazowaniem PET opartym na aminokwasach
4. Wcześniejsze leczenie brachyterapią
5. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem
6. Historia lub dowód przewlekłej infekcji typu opóźnionego nadwrażliwości (DTH) zależnej (np. gruźlica, ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze lub pasożytnicze), które może ulec zaostrzeniu podczas ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami
7. Lokalizacja guza związana z pniem lub osią mózgu, chyba że wystarczająca rezerwa pojemności (np. pozostała jama po resekcji, zaznaczona atrofia) w celu uwzględnienia ewentualnych reakcji tkanek po zabiegu lub zgoda przedterapeutyczna na pilną trepanację
8. Stany hemostazy wykluczające cewnikowanie lub zabiegi inwazyjne
9. Klinicznie istotna choroba lub klinicznie istotny uraz w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego produktu
10. Znane upośledzenie czynności wątroby lub nerek lub znana choroba wątroby lub nerek, taka jak zapalenie wątroby, marskość wątroby, niewydolność nerek
11. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) dodatni serologicznie lub przewlekle aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
12. Trwająca toksyczność > stopień 2 NCI-CTC (wersja 4.03) z poprzednich terapii standardowych lub eksperymentalnych
13. Podanie innego badanego produktu leczniczego w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym
14. Spodziewana niezgodność z dłuższym pobytem na izolowanym oddziale medycyny nuklearnej
15. U kobiet przed menopauzą: Ciąża potwierdzona dodatnim wynikiem testu ciążowego lub karmienie piersią
16. Pacjenci ze stwierdzoną fenyloketonurią

Projekt badania:

Na pierwszym poziomie dawki 2 GBq, 131I-IPA zostanie podany w jednym z trzech różnych schematów dawkowania:

• Schemat pojedynczej dawki (grupa 1f): Pełna aktywność 131I-IPA (2,0 GBq na poziomie dawki 2 GBq) zostanie podana 1-3 dni przed 1. XRT jako pojedyncze wstrzyknięcie.

• Schemat dawki frakcjonowanej (3f - grupa równoległa): aktywność 131I-IPA będzie podawana w 3 frakcjach odpowiadających ⅓ aktywności pełnej dawki (0,67 GBq dla poziomu dawki 2,0 GBq). Pierwsza frakcja 131I-IPA zostanie podana jak wyżej, 1-3 dni przed

  1. XRT. 2. i 3. frakcja 131I-IPA zostanie podana po 5-9 frakcjach XRT (w zależności od uznania badacza i dnia podania IMP) po poprzedniej frakcji 131I-IPA. Pozostała część frakcji XRT zostanie podana po trzeciej frakcji 131I-IPA.

• Schemat dawki frakcjonowanej (3f - grupa sekwencyjna): aktywność 131I-IPA będzie podawana w 3 frakcjach odpowiadających ⅓ aktywności pełnej dawki (0,67 GBq dla poziomu dawki 2,0 GBq). Pierwsza frakcja 131I-IPA będzie podawana jak powyżej 1-3 dni przed 1. XRT. Druga frakcja 131I-IPA zostanie podana po zakończeniu wszystkich 18 frakcji XRT, a trzecia frakcja 131I-IPA zostanie podana 1 tydzień po drugiej frakcji 131I-IPA. Drugie i trzecie wstrzyknięcie 131I-IPA należy wykonać tego samego dnia tygodnia i kilka godzin po podaniu odpowiedniej dawki XRT tego dnia. Dzień podania IMP może ulec zmianie według uznania badacza. Trzy różne grupy leczenia w pierwszej (2.0 GBq) poziom dawki (pojedyncza dawka 131I-IPA 1f i dawka frakcjonowana 131I-IPA albo 3f równolegle albo 3f sekwencyjnie) będą rekrutowane równolegle, odpowiednio. Pacjenci zostaną przydzieleni do jednego z trzech schematów dawkowania IPA. N=3 pacjentów zostanie włączonych do każdego z trzech schematów leczenia. Dziesiątego pacjenta można dodać do dowolnej z trzech grup, aby potwierdzić dowody na możliwe różnice w bezpieczeństwie i skuteczności.

Pacjenci, u których dawka początkowa wynosi 2 GBq, zostaną poddani SPECT mózgu 131I-IPA w celu dozymetrii guza (przeprowadzonej u wszystkich pacjentów), obrazowania planarnego całego ciała w celu określenia biodystrybucji i dozymetrii bezpieczeństwa całego ciała. Ponadto, ci pacjenci będą oceniani porównawczo pod kątem możliwych różnic w bezpieczeństwie i/lub skuteczności pomiędzy różnymi schematami dawkowania.

Zwiększenie dawki powyżej 2 GBq zostanie przeprowadzone wyłącznie przy użyciu frakcjonowanego schematu dawkowania, chyba że wynik poziomu dawki 2 GBq sugeruje inaczej. Najlepszy schemat leczenia (3f równolegle lub 3f sekwencyjnie, zob. powyżej) dla wyższych dawek wybiera się po zakończeniu poziomu dawki 2 GBq.

Zwiększanie dawki będzie następowało w krokach co 2,0 GBq, tj. 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), do 8,0 GBq (3*2,67 GBq) aż do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), w kohortach N=3 pacjentów.

Jeśli MTD nie została osiągnięta przy 8,0 GBq, można dalej zwiększać dawkę, zwiększając frakcje dawki do całkowitej dawki 131I-IPA większej niż 8 GBq, stosując kohorty N=3 w następujący sposób: 10 GBq, 3f (tj. 3*3,33 GBq); 12 GBq, 3f (tj. 3*4 GBq) itd., aż do osiągnięcia MTD lub do zaobserwowania zadowalającej skuteczności przeciwnowotworowej.

Do oceny ewentualnego działania przeciwnowotworowego podczas zwiększania dawki wykorzystane zostanie wyłącznie obrazowanie molekularne oparte na aminokwasach (najlepiej 18F-FET-PET), co pozwala na ocenę zmian indukowanych leczeniem na podstawie pojedynczego badania obrazowego po terapii.

MTD definiuje się jako poziom dawki wywołujący toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) u nie więcej niż 1/6 osób otrzymujących taką dawkę. MTD zostanie określone w 45 dniu od pierwszego wstrzyknięcia IPA. DLT definiuje się jako neurotoksyczność stopnia 4 lub jakąkolwiek inną toksyczność stopnia 4 według NCI-CTC (wersja 4.03). Jeśli DLT zostanie zaobserwowane u 1 osobnika z kohorty, 3 dodatkowych pacjentów będzie leczonych tą samą dawką, przy której wystąpiła taka toksyczność. Jeśli jeden lub więcej z tych pacjentów (tj. 2/4, 2/5 lub 2/6) doświadcza toksyczności stopnia 4, MTD zostanie przekroczona dla odpowiedniego poziomu dawki. W takim przypadku 3 dodatkowych pacjentów będzie leczonych poprzednim poziomem dawki. Wczesna martwica wywołana terapią (nazywana również pseudoprogresją, która jest związana z poprawą przeżycia, nie zostanie sklasyfikowana jako DLT, jeśli jest bezobjawowa lub objawowa i przynajmniej częściowo odwracalna w ciągu trzech miesięcy z terapią lub bez. Postęp choroby/PsPD zostanie zdiagnozowany zgodnie z aktualnymi kryteriami RANO (2017).

Najwyższa dawka, przy której nie więcej niż 1/6 pacjentów doświadcza DLT, zostanie uznana za poziom MTD. Bezpieczeństwo, tolerancja i dowody działania przeciwnowotworowego zostaną porównane dla wszystkich poziomów dawek w celu określenia najbardziej odpowiedniego poziomu dawki (MSDL) dla części fazy II. MSDL niekoniecznie będzie identyczny z MTD, ale może zostać wybrany poprzez wspólne rozważenie aspektów skuteczności, bezpieczeństwa i ochrony przed promieniowaniem. Identyfikacja MSDL zostanie dokonana przez Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych Leków (DSMB) w oparciu o zintegrowany przegląd skuteczności i bezpieczeństwa z pierwszej części. Na podstawie kompleksowej analizy wyników pierwszej części DSMB wyciągnie wnioski dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oraz zaleci sponsorowi strategię dawkowania i poziom dawki (MSDL) dla części II fazy, jeśli będzie to uzasadnione. Przed rozpoczęciem fazy II sponsor zobowiązuje się do przedłożenia istotnej poprawki, zawierającej podsumowanie wyników fazy I, austriackiemu BASG, innym właściwym organom oraz odpowiedniej komisji etycznej, stosownie do przypadku.

Po ustanowieniu MSDL, 12-22 kolejnych pacjentów będzie leczonych w MSDL (faza II). W przypadku zaobserwowania jednoznacznych dowodów na skuteczność, do części II fazy zostanie włączonych kolejnych 10 pacjentów. Planowane jest włączenie około 34 (22+12) pacjentów z nawrotem GBM z możliwością rozszerzenia badania II fazy o kolejnych 10 pacjentów, jeśli wyniki będą zachęcające (22+22 pacjentów).