131I-IPA et XRT simultanée dans le GBM récurrent (IPAX-1)

L'étude IPAX-1 est une étude ouverte, à un seul bras, randomisée, à groupes parallèles et multicentrique de recherche de dose visant à évaluer les niveaux de dose radioactive croissante d'131I-IPA, administrés par voie intraveineuse selon différents schémas posologiques (fractionnements), de manière concomitante au XRT de 2ème intention (36 Gy, administré en 18 fractions de 2 Gy). Le volume brut de la tumeur sera déterminé à l'aide d'une IRM à contraste amélioré et d'une imagerie TEP basée sur les acides aminés (18F-FET ou 11C-méthionine).

Les patients seront inclus s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Diagnostic histologique de GBM précédemment confirmé, avec preuves cliniques ou d'imagerie actuelles pour la première récidive selon les critères RANO modifiés (2017). Antécédents de traitement standard de GBM (chirurgie de réduction volumique, suivie d'une radio-chimiothérapie (50-60 Gy en fractions de 2 Gy, témozolomide)
2. Intervalle depuis la fin de la 1ère ligne XRT ≥ 6 mois
3. Imagerie moléculaire à base d'acides aminés (de préférence 18F-FET-PET ou 11C-méthionine, comme établi institutionnellement) indiquant une augmentation pathologique de l'absorption d'acides aminés à l'intérieur ou à proximité de la tumeur, clairement discernable à partir de l'activité de fond.
4. Indication actuelle de radiothérapie répétée telle que discutée lors de la réunion multidisciplinaire du comité des tumeurs neuro-oncologiques, prévue comme schéma de dose fractionnée standard (18 * 2 Gy)
5. Volume tumoral brut (GTV) jusqu'à 4,8 cm de diamètre, volume cible clinique (CTV) de 0,5 cm de marge et volume cible de planification (PTV) inférieur ou égal à 0,5 cm de marge
6. Homme ou femme ≥18 ans.
7. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70. Espérance de vie d'au moins 16 semaines.

8. Résultats des tests hématologiques, hépatiques et rénaux comme suit :

   • GB : >3*109/L
   • Hémoglobine > 80 g/L
   • PLT >100*109/L
   • ALT, ALP, AST : ≤5 fois la limite internationale supérieure de la normale (UILN)
   • Bilirubine ≤3 fois UILN
   • Créatinine sérique : dans les limites normales ou < 120 μmol/L pour les patients âgés de 60 ans ou plus
   • Bandelette réactive aux protéines urinaires : pas de protéines
9. Patientes chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis au moins 2 ans. Participants à potentiel génératif acceptant d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et 6 mois après la fin de l'étude.
10. Consentement éclairé écrit

Un patient sera exclu de la participation à l'essai si un ou plusieurs des critères suivants sont remplis :

1. Dose primaire de XRT supérieure à 60 Gy
2. Doses aux organes à risque définies par Yasar et Tugrul (2005) dépassées ou atteintes par une radiothérapie antérieure ; par exemple. dose totale cumulée sur le chiasma optique supérieure à 54 Gy pour 2 Gy/fraction
3. Récidive multifocale à distance, définie comme une lésion tumorale en dehors du champ XRT primaire, comme en témoigne l'imagerie TEP basée sur les acides aminés
4. Traitement antérieur par curiethérapie
5. Traitement antérieur par bevacizumab
6. Antécédents ou signes d'infection chronique dépendante de l'hypersensibilité de type retardé (HTD) (par ex. tuberculose, infection fongique ou parasitaire systémique), pouvant s'aggraver sous corticothérapie systémique
7. Localisation de la tumeur liée au tronc ou à l'axe cérébral, à moins qu'une capacité de réserve suffisante (par ex. cavité de résection résiduelle, atrophie marquée) pour tenir compte d'éventuelles réactions tissulaires post-opératoires, ou consentement pré-thérapeutique pour une trépanation d'urgence
8. Conditions hémostaséologiques, excluant le cathétérisme ou les procédures invasives
9. Maladie cliniquement significative ou traumatisme cliniquement significatif dans les 2 semaines précédant l'administration du produit expérimental
10. Insuffisance connue de la fonction hépatique ou rénale ou maladie connue du foie ou des reins, comme l'hépatite, la cirrhose, l'insuffisance rénale
11. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C active chronique
12. Toxicité continue > grade 2 NCI-CTC (version 4.03) des thérapies standard ou expérimentales précédentes
13. Administration d'un autre médicament expérimental dans les 90 jours précédant le dépistage
14. Non-conformité attendue avec une admission à plus long terme dans un service de médecine nucléaire isolé
15. Chez les femmes pré-ménopausées : Enceinte attestée par un test de grossesse positif, ou qui allaite
16. Patients atteints de phénylcétonurie connue

Étudier le design:

Au premier niveau de dose de 2 GBq, l'131I-IPA sera administré selon l'un des trois schémas posologiques différents :

• Schéma posologique à dose unique (groupe 1f) : l'activité complète d'131I-IPA (2,0 GBq au niveau de dose de 2 GBq) sera administrée 1 à 3 jours avant le 1er XRT en une seule injection.

• Schéma posologique fractionné (3f - groupe parallèle) : l'activité 131I-IPA sera administrée en 3 fractions correspondant à ⅓ de l'activité de la dose complète (0,67 GBq pour le niveau de dose de 2,0 GBq). La 1ère fraction de 131I-IPA sera administrée comme ci-dessus, 1 à 3 jours avant

  1er XRT. Les 2e et 3e fractions 131I-IPA seront administrées après 5 à 9 fractions XRT (sous réserve de la discrétion de l'investigateur et du jour de l'administration IMP) après la fraction 131I-IPA précédente. Le reste des fractions XRT sera donné après la 3ème fraction 131I-IPA.

• Schéma posologique fractionné (3f - groupe séquentiel) : l'activité 131I-IPA sera administrée en 3 fractions correspondant à ⅓ de l'activité de la dose complète (0,67 GBq pour le niveau de dose de 2,0 GBq). La 1ère fraction de 131I-IPA sera administrée comme ci-dessus 1 à 3 jours avant la 1ère XRT. La 2ème fraction 131I-IPA sera administrée après que les 18 fractions XRT auront été complétées, et la 3ème fraction 131I-IPA sera administrée 1 semaine après la 2ème fraction 131I-IPA. Les 2e et 3e injections d'131I-IPA doivent être administrées le même jour de la semaine et quelques heures après l'administration de la dose XRT respective de ce jour-là. Le jour de l'administration de l'IMP est sujet à changement à la discrétion de l'investigateur. Les trois groupes de traitement différents au premier (2,0 GBq) (131I-IPA dose unique 1f et 131I-IPA dose fractionnée 3f parallèle ou 3f séquentiel) seront recrutés en parallèle, selon le cas. Les patients seront affectés à l'un des trois schémas posologiques d'IPA. N = 3 patients seront inscrits pour chacun des trois schémas de traitement. Un 10e patient peut être ajouté à l'un des trois groupes, afin de corroborer les preuves d'éventuelles différences d'innocuité et d'efficacité.

Les patients au niveau de dose d'entrée de 2 GBq subiront une SPECT cérébrale à l'131I-IPA pour la dosimétrie des tumeurs (réalisée chez tous les patients), une imagerie planaire du corps entier pour la détermination de la biodistribution et une dosimétrie de sécurité du corps entier. En outre, ces patients seront évalués de manière comparative pour détecter d'éventuelles différences d'innocuité et/ou d'efficacité entre les différents schémas posologiques.

L'escalade de dose au-delà de 2 GBq sera effectuée en utilisant uniquement le schéma posologique fractionné, à moins que le résultat du niveau de dose de 2 GBq ne suggère le contraire. Le meilleur schéma de traitement (3f parallèle ou 3f séquentiel, voir ci-dessus) pour les doses plus élevées doit être sélectionné après l'achèvement du niveau de dose de 2 GBq.

L'escalade de dose se fera par paliers de 2,0 GBq, soit 4,0 (3*1,33 GBq), 6,0 GBq (3*2,0 GBq), jusqu'à 8,0 GBq (3*2,67 GBq) jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit atteinte, en utilisant des cohortes de N=3 patients.

Si la MTD n'a pas été atteinte à 8,0 GBq, l'escalade de dose peut continuer, augmentant les fractions de dose jusqu'à une dose totale d'131I-IPA supérieure à 8 GBq en utilisant des cohortes de N = 3 comme suit : 10 GBq, 3f (c.-à-d. 3*3,33 GBq) ; 12 GBq, 3f (c.-à-d. 3*4 GBq), etc., jusqu'à ce que MTD soit atteint ou jusqu'à ce qu'une efficacité anti-néoplasique satisfaisante soit observée.

Pour l'évaluation des effets antinéoplasiques possibles lors de l'augmentation de la dose, seule l'imagerie moléculaire basée sur les acides aminés (de préférence 18F-FET-PET) sera utilisée, ce qui permet d'évaluer les changements induits par le traitement sur la base d'une seule étude d'imagerie post-thérapeutique.

La MTD est définie comme le niveau de dose, induisant une toxicité limitant la dose (DLT), chez au plus 1/6 des sujets recevant une telle dose. La MTD sera déterminée au jour 45 à partir de la première injection d'IPA. La DLT est définie comme une neurotoxicité de grade 4 ou toute autre toxicité de grade 4 selon NCI-CTC (version 4.03). Si la DLT est observée chez 1 sujet d'une cohorte, 3 patients supplémentaires seront traités au même niveau de dose, sous lequel une telle toxicité s'est produite. Si un ou plusieurs de ces patients (c. 2/4, 2/5 ou 2/6) présentent une toxicité de grade 4, la DMT aura été dépassée pour le niveau de dose respectif. Dans un tel cas, 3 patients supplémentaires seront traités au niveau de dose précédent. La nécrose précoce induite par le traitement (également appelée pseudo-progression, qui a été associée à une amélioration de la survie, ne sera pas classée comme DLT si elle est asymptomatique ou si elle est symptomatique et au moins partiellement réversible dans les trois mois avec ou sans traitement. La progression de la maladie/PsPD sera diagnostiquée selon les critères RANO actuels (2017).

La dose la plus élevée sous laquelle pas plus de 1/6 des patients subissent une DLT sera déclarée le niveau MTD. L'innocuité, la tolérabilité et les preuves d'effets anti-tumoraux seront comparées entre tous les niveaux de dose, afin d'identifier un niveau de dose le plus approprié (MSDL) pour la phase II. La MSDL ne sera pas nécessairement identique à la MTD, mais pourra être choisie en considérant conjointement les aspects d'efficacité, de sûreté et de radioprotection. L'identification de la MSDL sera faite par un Drug Data Safety Monitoring Board (DSMB), sur la base d'un examen intégré de l'efficacité et de la sécurité dès la première partie. Sur la base d'une analyse complète des résultats de la première partie, le DSMB tirera une conclusion concernant l'innocuité et l'efficacité, et recommandera au promoteur une stratégie de dosage et un niveau de dose (MSDL) pour la partie de phase II, si cela est justifié. Avant de lancer la phase II, le promoteur s'engage à soumettre un amendement substantiel contenant un résumé des résultats de la phase I au BASG autrichien, aux autres autorités compétentes et au comité d'éthique responsable, le cas échéant.

Lors de la création du MSDL, 12 à 22 autres patients seront traités au MSDL (Phase II). Si des preuves non équivoques d'efficacité sont observées, 10 autres patients seront inclus dans la phase II. Il est prévu d'inclure environ 34 (22+12) patients atteints de GBM récurrent avec la possibilité d'étendre l'étude de phase II à 10 autres patients si les résultats sont encourageants (22+22 patients).