SRSF2-genmutation hos patienter med t-MDS/AML

Terapi-relaterede myeloide neoplasmer (t-MN'er) er en gruppe af hæmatologiske sygdomme, der opstår efter kemoterapi og/eller strålebehandling for en tidligere cancer eller sjældent autoimmune sygdomme.

Den reviderede 2016 World Heath Organisation (WHO) klassifikation definerer t-MN som en undergruppe af akut myeloid leukæmi (AML) omfattende myelodysplastisk syndrom (t-MDS), akut myeloid leukæmi (t-AML) og myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer (t- MDS/MPN).

To former for t-MN er blevet anerkendt. Alkyleringsmiddel/strålingsrelateret t-MN forekommer normalt efter 4 til 7 år, hvilket ofte er forbundet med ubalancerede kromosomale abnormiteter, der involverer kromosom 5 og/eller 7, samt mutationer eller tab af TP53 (tumorprotein 53).

I modsætning hertil er en kombination af forskellige topoisomerase II-hæmmer-relaterede t-MN'er forbundet med en høj forekomst af tilbagevendende balancerede translokationer, der involverer kromosomale segmenter 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) og PML-RARA [1].

T-MN'er er karakteriseret ved en undergruppe af molekylære mutationer, herunder SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 og TP53.

RNA-splejsning er en proces, der producerer modne mRNA'er ved at udskære introner og splejse exoner fra præ-messenger-RNA. Spliceosommutationerne inducerer en unormalt splejset mRNA-art og kompromitterer hæmatopoiesen.

Et af de potentielle kandidatgener involveret i RNA-splejsningsvejen er serin- og argininrig splejsningsfaktor 2 (SRSF2). SRSF2, placeret på kromosom 17q25.1, og spiller en rolle i at forhindre exon-spring, bekræfter nøjagtigheden af ​​splejsning og regulerer alternativ præ-mRNA-splejsning. Mange undersøgelser har allerede rapporteret den potentielle prognostiske værdi af SRSF2-mutationer, som har en negativ prognostisk indvirkning på overlevelse og sygdomsprogression.

Somatiske mutationer, der for nylig er identificeret hos patienter med de novo AML og MDS, såsom dem af epigenetiske regulatorer, spliceosommaskineri og SETBP1, er sjældne, med undtagelse af SRSF2.

TP53-mutationer er blevet forbundet med forekomsten af ​​cytogenetiske abnormiteter og dårlig respons på kemoterapi, der er typiske for t-MN.

På den anden side har flere undersøgelser vist, at tilstedeværelsen af ​​isochromosom 17q i(17q) abnormitet er forbundet med vildtype TP53 og mutationer i SETBP1 og SRSF2.

Somatisk tab af en kopi af den lange arm af kromosom 7 del(7q) er også forbundet med ugunstig prognose og kan forekomme sammen med SRSF2-mutationen hos patienter med MDS og AML.