SRSF2-genmutatie bij patiënten met t-MDS/AML

Therapiegerelateerde myeloïde neoplasmata (t-MN's) zijn een groep hematologische ziekten die ontstaan ​​na chemotherapie en/of bestralingstherapie voor een eerdere vorm van kanker of zelden auto-immuunziekten.

De herziene classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 definieert t-MN als een subgroep van acute myeloïde leukemie (AML) bestaande uit myelodysplastisch syndroom (t-MDS), acute myeloïde leukemie (t-AML) en myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasmata (t- MDS/MPN).

Er zijn twee vormen van t-MN herkend. Alkyleringsmiddel/stralingsgerelateerd t-MN verschijnt meestal na 4 tot 7 jaar, wat vaak gepaard gaat met onevenwichtige chromosomale afwijkingen met betrekking tot chromosoom 5 en/of 7, evenals mutaties of verlies van TP53 (tumoreiwit 53).

Daarentegen wordt een combinatie van verschillende aan topoisomerase II-remmers gerelateerde t-MN's geassocieerd met een hoge incidentie van terugkerende gebalanceerde translocaties met chromosomale segmenten 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) en PML-RARA [1].

T-MN's worden gekenmerkt door een subset van moleculaire mutaties, waaronder SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 en TP53.

RNA-splitsing is een proces dat rijpe mRNA's produceert door introns uit te snijden en exons te splitsen van pre-messenger-RNA. De spliceosoommutaties induceren een abnormaal gesplitste mRNA-soort en compromitterende hematopoëse.

Een van de potentiële kandidaat-genen die betrokken zijn bij de RNA-splitsingsroute is serine- en argininerijke splicingfactor 2 (SRSF2). SRSF2, gelegen op chromosoom 17q25.1, en speelt een rol bij het voorkomen van exon-skipping, het bevestigen van de nauwkeurigheid van splicing en het reguleren van alternatieve pre-mRNA-splicing. Veel studies hebben al melding gemaakt van de potentiële prognostische waarde van SRSF2-mutaties, die een ongunstige prognostische invloed hebben op overleving en ziekteprogressie.

Recentelijk geïdentificeerde somatische mutaties bij patiënten met de novo AML en MDS, zoals die van epigenetische regulatoren, spliceosoommachines en SETBP1, zijn zeldzaam, met uitzondering van SRSF2.

TP53-mutaties zijn in verband gebracht met het optreden van cytogenetische afwijkingen en slechte respons op chemotherapie die typerend zijn voor t-MN.

Aan de andere kant hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat de aanwezigheid van isochromosoom 17q i(17q)-afwijking geassocieerd is met wildtype TP53 en mutaties in SETBP1 en SRSF2.

Ook wordt somatisch verlies van één kopie van de lange arm van chromosoom 7 del(7q) in verband gebracht met een ongunstige prognose en kan samen voorkomen met de SRSF2-mutatie bij patiënten met MDS en AML.