SRSF2-genmutasjon hos pasienter med t-MDS/AML

Terapierelaterte myeloide neoplasmer (t-MN) er en gruppe hematologiske sykdommer som oppstår etter kjemoterapi og/eller strålebehandling for tidligere kreft eller sjelden autoimmune sykdommer.

Den reviderte klassifiseringen fra World Heath Organization (WHO) fra 2016 definerer t-MN som en undergruppe av akutt myeloid leukemi (AML) som omfatter myelodysplastisk syndrom (t-MDS), akutt myeloid leukemi (t-AML) og myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer (t- MDS/MPN) .

To former for t-MN har blitt anerkjent. Alkyleringsmiddel/strålingsrelatert t-MN vises vanligvis etter 4 til 7 år, noe som ofte er assosiert med ubalanserte kromosomavvik som involverer kromosom 5 og/eller 7, samt mutasjoner eller tap av TP53 (tumorprotein 53).

I motsetning til dette er en kombinasjon av forskjellige topoisomerase II-hemmerrelaterte t-MN-er assosiert med høy forekomst av tilbakevendende balanserte translokasjoner som involverer kromosomale segmenter 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) og PML-RARA [1].

T-MN-er er preget av en undergruppe av molekylære mutasjoner inkludert SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 og TP53.

RNA-spleising er en prosess som produserer modne mRNA-er ved å klippe ut introner og skjøte eksoner fra pre-messenger-RNA. Spleiseosommutasjonene induserer en unormalt skjøtet mRNA-art og kompromitterer hematopoiesen.

Et av de potensielle kandidatgenene involvert i RNA-spleisingsveien er serin- og argininrik spleisefaktor 2 (SRSF2). SRSF2, lokalisert på kromosom 17q25.1, og spiller en rolle i å forhindre ekson-hopping, bekrefter nøyaktigheten av skjøting og regulerer alternativ pre-mRNA-spleising. Mange studier har allerede rapportert den potensielle prognostiske verdien av SRSF2-mutasjoner, som har en negativ prognostisk innvirkning på overlevelse og sykdomsprogresjon.

Somatiske mutasjoner nylig identifisert hos pasienter med de novo AML og MDS, slik som de av epigenetiske regulatorer, spleiseosommaskineri og SETBP1, er sjeldne, med unntak av SRSF2.

TP53-mutasjoner har vært assosiert med forekomsten av cytogenetiske abnormiteter og dårlig respons på kjemoterapi som er typisk for t-MN.

På den annen side har flere studier vist at tilstedeværelsen av isokromosom 17q i(17q) abnormitet er assosiert med villtype TP53 og mutasjoner i SETBP1 og SRSF2.

Somatisk tap av en kopi av den lange armen til kromosom 7 del(7q) er også assosiert med ugunstig prognose og kan oppstå samtidig med SRSF2-mutasjonen hos pasienter med MDS og AML.