Mutación del gen SRSF2 en pacientes con t-MDS/AML

Las neoplasias mieloides relacionadas con la terapia (t-MN, por sus siglas en inglés) son un grupo de enfermedades hematológicas que surgen después de la quimioterapia y/o radioterapia para un cáncer previo o, rara vez, enfermedades autoinmunes.

La clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 define la t-MN como un subgrupo de leucemia mieloide aguda (AML) que comprende el síndrome mielodisplásico (t-MDS), la leucemia mieloide aguda (t-AML) y las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (t- SMD/NMP) .

Se han reconocido dos formas de t-MN. El t-MN relacionado con agentes alquilantes/radiación suele aparecer entre los 4 y los 7 años, lo que se asocia frecuentemente con anomalías cromosómicas desequilibradas que afectan a los cromosomas 5 y/o 7, así como mutaciones o pérdida de TP53 (proteína tumoral 53).

Por el contrario, una combinación de diferentes t-MN relacionados con inhibidores de la topoisomerasa II se asocia con una alta incidencia de translocaciones equilibradas recurrentes que involucran los segmentos cromosómicos 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) y PML-RARA [1].

Los T-MN se caracterizan por un subconjunto de mutaciones moleculares que incluyen SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 y TP53.

El empalme de ARN es un proceso que produce ARNm maduros al extirpar intrones y empalmar exones del ARN pre-mensajero. Las mutaciones del empalmeosoma inducen una especie de ARNm empalmado anormalmente y comprometen la hematopoyesis.

Uno de los posibles genes candidatos implicados en la ruta de empalme del ARN es el factor 2 de empalme rico en serina y arginina (SRSF2). SRSF2, ubicado en el cromosoma 17q25.1, y desempeña un papel en la prevención de la omisión de exón, lo que confirma la precisión del empalme y la regulación del empalme alternativo de pre-ARNm. Muchos estudios ya informaron el valor pronóstico potencial de las mutaciones de SRSF2, que tienen un impacto pronóstico adverso sobre la supervivencia y la progresión de la enfermedad.

Las mutaciones somáticas recientemente identificadas en pacientes con LMA y SMD de novo, como las de los reguladores epigenéticos, la maquinaria del empalmeosoma y SETBP1, son raras, con la excepción de SRSF2.

Las mutaciones de TP53 se han asociado con la aparición de anomalías citogenéticas y mala respuesta a la quimioterapia que son típicas de t-MN.

Por otro lado, varios estudios han demostrado que la presencia de anomalías en el isocromosoma 17q i(17q) está asociada con TP53 de tipo salvaje y mutaciones en SETBP1 y SRSF2.

Además, la pérdida somática de una copia del brazo largo del cromosoma 7 del(7q) se asocia con un pronóstico desfavorable y puede ocurrir junto con la mutación SRSF2 en pacientes con MDS y AML.