Mutation du gène SRSF2 chez les patients atteints de t-MDS/AML

Les néoplasmes myéloïdes liés à la thérapie (t-MN) sont un groupe de maladies hématologiques qui surviennent après une chimiothérapie et/ou une radiothérapie pour un cancer antérieur ou rarement des maladies auto-immunes.

La classification révisée de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016 définit le t-MN comme un sous-groupe de leucémie myéloïde aiguë (LAM) comprenant le syndrome myélodysplasique (t-MDS), la leucémie myéloïde aiguë (t-AML) et les néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (t- MDS/MPN) .

Deux formes de t-MN ont été reconnues. Le t-MN lié aux agents alkylants/aux radiations apparaît généralement entre 4 et 7 ans, ce qui est fréquemment associé à des anomalies chromosomiques déséquilibrées impliquant les chromosomes 5 et/ou 7, ainsi qu'à des mutations ou à la perte de TP53 (protéine tumorale 53).

En revanche, une combinaison de différents t-MN liés à un inhibiteur de la topoisomérase II est associée à une incidence élevée de translocations équilibrées récurrentes impliquant les segments chromosomiques 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) et PML-RARA [1].

Les T-MN sont caractérisés par un sous-ensemble de mutations moléculaires comprenant SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 et TP53.

L'épissage de l'ARN est un processus qui produit des ARNm matures en excisant les introns et en épissant les exons de l'ARN pré-messager. Les mutations du spliceosome induisent une espèce d'ARNm anormalement épissé et compromettent l'hématopoïèse.

L'un des gènes candidats potentiels impliqués dans la voie d'épissage de l'ARN est le facteur d'épissage riche en sérine et en arginine 2 (SRSF2). SRSF2, situé sur le chromosome 17q25.1, et joue un rôle dans la prévention du saut d'exon, confirmant la précision de l'épissage et régulant l'épissage alternatif du pré-ARNm. De nombreuses études ont déjà rapporté la valeur pronostique potentielle des mutations SRSF2, qui ont un impact pronostique défavorable sur la survie et la progression de la maladie.

Les mutations somatiques récemment identifiées chez les patients atteints de LAM et de SMD de novo, telles que celles des régulateurs épigénétiques, de la machinerie des splicéosomes et de SETBP1, sont rares, à l'exception de SRSF2.

Les mutations de TP53 ont été associées à la survenue d'anomalies cytogénétiques et à une mauvaise réponse à la chimiothérapie typiques de t-MN.

D'autre part, plusieurs études ont montré que la présence d'une anomalie de l'isochromosome 17q i(17q) est associée à TP53 de type sauvage et à des mutations dans SETBP1 et SRSF2.

De plus, la perte somatique d'une copie du bras long du chromosome 7 del(7q) est associée à un pronostic défavorable et peut coexister avec la mutation SRSF2 chez les patients atteints de SMD et de LAM.