Mutacja genu SRSF2 u pacjentów z t-MDS/AML

Nowotwory szpikowe związane z terapią (t-MN) to grupa chorób hematologicznych, które pojawiają się po chemioterapii i/lub radioterapii wcześniejszego nowotworu lub rzadko chorób autoimmunologicznych.

Zrewidowana klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. definiuje t-MN jako podgrupę ostrej białaczki szpikowej (AML) obejmującą zespół mielodysplastyczny (t-MDS), ostrą białaczkę szpikową (t-AML) i nowotwory mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (t- MDS/MPN).

Rozpoznano dwie formy t-MN. Czynnik alkilujący/t-MN związany z promieniowaniem zwykle pojawia się w wieku od 4 do 7 lat, co często wiąże się z niezrównoważonymi nieprawidłowościami chromosomalnymi obejmującymi chromosomy 5 i/lub 7, a także mutacjami lub utratą TP53 (białko nowotworowe 53).

W przeciwieństwie do tego, kombinacja różnych t-MN związanych z inhibitorem topoizomerazy II jest związana z wysoką częstością powtarzających się zrównoważonych translokacji obejmujących segmenty chromosomalne 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) i PML-RARA [1].

T-MN charakteryzują się podzbiorem mutacji molekularnych, w tym SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 i TP53.

Splicing RNA to proces, w wyniku którego powstają dojrzałe mRNA poprzez wycinanie intronów i składanie eksonów z pre-messengerowego RNA. Mutacje spliceosomu indukują nieprawidłowo splicingowy gatunek mRNA i upośledzają hematopoezę.

Jednym z potencjalnych genów kandydujących zaangażowanych w szlak splicingu RNA jest bogaty w serynę i argininę czynnik splicingowy 2 (SRSF2). SRSF2, zlokalizowany na chromosomie 17q25.1, i odgrywa rolę w zapobieganiu pomijaniu eksonów, potwierdzaniu dokładności splicingu i regulacji alternatywnego składania pre-mRNA. Wiele badań wykazało już potencjalną wartość prognostyczną mutacji SRSF2, które mają niekorzystny wpływ prognostyczny na przeżycie i progresję choroby.

Mutacje somatyczne niedawno zidentyfikowane u pacjentów z AML i MDS de novo, takie jak te z regulatorów epigenetycznych, maszynerii spliceosomu i SETBP1, są rzadkie, z wyjątkiem SRSF2.

Mutacje TP53 są związane z występowaniem nieprawidłowości cytogenetycznych i słabą odpowiedzią na chemioterapię, które są typowe dla t-MN.

Z drugiej strony, kilka badań wykazało, że obecność nieprawidłowości izochromosomu 17q i(17q) jest związana z TP53 typu dzikiego i mutacjami w SETBP1 i SRSF2.

Również somatyczna utrata jednej kopii długiego ramienia chromosomu 7 del(7q) wiąże się z niekorzystnym rokowaniem i może współwystępować z mutacją SRSF2 u pacjentów z MDS i AML.