Мутация гена SRSF2 у пациентов с t-MDS/AML

Связанные с терапией миелоидные новообразования (Т-МН) представляют собой группу гематологических заболеваний, возникающих после химиотерапии и/или лучевой терапии по поводу предшествующего рака или, реже, аутоиммунных заболеваний.

В пересмотренной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. t-MN определяется как подгруппа острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), включающая миелодиспластический синдром (t-MDS), острый миелоидный лейкоз (t-AML) и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования (t- МДС/МПН).

Были признаны две формы t-MN. Т-МН, связанный с алкилирующим агентом/радиацией, обычно появляется через 4–7 лет, что часто связано с несбалансированными хромосомными аномалиями, затрагивающими хромосомы 5 и/или 7, а также с мутациями или потерей TP53 (опухолевого белка 53).

Напротив, комбинация различных t-MN, связанных с ингибитором топоизомеразы II, связана с высокой частотой повторяющихся сбалансированных транслокаций с участием хромосомных сегментов 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) и PML-RARA [1].

T-MN характеризуются подмножеством молекулярных мутаций, включая SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 и TP53.

Сплайсинг РНК — это процесс, при котором зрелые мРНК образуются путем вырезания интронов и сплайсинга экзонов из пре-мессенджерной РНК. Мутации сплайсосом индуцируют аномально сплайсированные виды мРНК и нарушают гемопоэз.

Одним из потенциальных генов-кандидатов, участвующих в пути сплайсинга РНК, является богатый серином и аргинином фактор сплайсинга 2 (SRSF2). SRSF2, расположенный на хромосоме 17q25.1, и играет роль в предотвращении пропуска экзонов, подтверждая точность сплайсинга и регулируя альтернативный сплайсинг пре-мРНК. Во многих исследованиях уже сообщалось о потенциальной прогностической ценности мутаций SRSF2, которые оказывают неблагоприятное прогностическое влияние на выживаемость и прогрессирование заболевания.

Соматические мутации, недавно выявленные у пациентов с ОМЛ и МДС de novo, такие как мутации эпигенетических регуляторов, сплайсосомного аппарата и SETBP1, встречаются редко, за исключением SRSF2.

Мутации TP53 были связаны с возникновением цитогенетических аномалий и плохим ответом на химиотерапию, которые типичны для t-MN.

С другой стороны, несколько исследований показали, что наличие аномалии изохромосомы 17q i (17q) связано с TP53 дикого типа и мутациями в SETBP1 и SRSF2.

Кроме того, соматическая потеря одной копии длинного плеча хромосомы 7 del(7q) связана с неблагоприятным прогнозом и может сочетаться с мутацией SRSF2 у пациентов с МДС и ОМЛ.