Mutazione del gene SRSF2 in pazienti con t-MDS/AML

Le neoplasie mieloidi correlate alla terapia (t-MN) sono un gruppo di malattie ematologiche che insorgono dopo chemioterapia e/o radioterapia per un precedente cancro o raramente malattie autoimmuni.

La classificazione rivista dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 definisce la t-MN come un sottogruppo di leucemia mieloide acuta (AML) comprendente la sindrome mielodisplastica (t-MDS), la leucemia mieloide acuta (t-AML) e le neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative (t- MDS/MPN) .

Sono state riconosciute due forme di t-MN. L'agente alchilante/t-MN correlato alle radiazioni di solito appare da 4 a 7 anni, il che è spesso associato ad anomalie cromosomiche squilibrate che coinvolgono i cromosomi 5 e/o 7, nonché mutazioni o perdita di TP53 (proteina tumorale 53).

Al contrario, una combinazione di diversi t-MN correlati all'inibitore della topoisomerasi II è associata a un'alta incidenza di traslocazioni bilanciate ricorrenti che coinvolgono i segmenti cromosomici 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) e PML-RARA [1].

I T-MN sono caratterizzati da un sottoinsieme di mutazioni molecolari tra cui SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 e TP53.

Lo splicing dell'RNA è un processo che produce mRNA maturi asportando gli introni e unendo gli esoni dall'RNA pre-messaggero. Le mutazioni dello spliceosoma inducono una specie di mRNA giuntata in modo anomalo e compromettono l'ematopoiesi.

Uno dei potenziali geni candidati coinvolti nella via di splicing dell'RNA è il fattore di splicing ricco di serina e arginina 2 (SRSF2). SRSF2, situato sul cromosoma 17q25.1, e svolge un ruolo nella prevenzione del salto dell'esone, confermando l'accuratezza dello splicing e regolando lo splicing pre-mRNA alternativo. Molti studi hanno già riportato il potenziale valore prognostico delle mutazioni SRSF2, che hanno un impatto prognostico avverso sulla sopravvivenza e sulla progressione della malattia.

Le mutazioni somatiche recentemente identificate in pazienti con AML e MDS de novo, come quelle dei regolatori epigenetici, del macchinario dello spliceosoma e del SETBP1, sono rare, ad eccezione di SRSF2.

Le mutazioni di TP53 sono state associate alla comparsa di anomalie citogenetiche e alla scarsa risposta alla chemioterapia tipiche del t-MN.

D'altra parte, diversi studi hanno dimostrato che la presenza dell'anomalia dell'isocromosoma 17q i(17q) è associata a TP53 wild-type e mutazioni in SETBP1 e SRSF2.

Inoltre, la perdita somatica di una copia del braccio lungo del cromosoma 7 del(7q) è associata a prognosi sfavorevole e può coesistere con la mutazione SRSF2 nei pazienti con MDS e AML.