SRSF2-Genmutation bei Patienten mit t-MDS/AML

Therapiebedingte myeloische Neoplasien (t-MNs) sind eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die nach Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei einer vorangegangenen Krebserkrankung oder selten Autoimmunerkrankungen auftreten.

Die überarbeitete Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 definiert t-MN als eine Untergruppe der akuten myeloischen Leukämie (AML), die das myelodysplastische Syndrom (t-MDS), die akute myeloische Leukämie (t-AML) und myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien (t-MN) umfasst. MDB/MPN) .

Zwei Formen von t-MN wurden erkannt. Alkylierungsmittel/strahlungsbedingtes t-MN tritt normalerweise im Alter von 4 bis 7 Jahren auf, was häufig mit unausgeglichenen Chromosomenanomalien verbunden ist, an denen die Chromosomen 5 und/oder 7 beteiligt sind, sowie Mutationen oder Verlust von TP53 (Tumorprotein 53).

Im Gegensatz dazu ist eine Kombination verschiedener Topoisomerase-II-Inhibitor-verwandter t-MNs mit einer hohen Inzidenz rezidivierender balancierter Translokationen verbunden, die die chromosomalen Segmente 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) und PML-RARA betreffen [1].

T-MNs sind durch eine Untergruppe molekularer Mutationen gekennzeichnet, darunter SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 und TP53.

RNA-Spleißen ist ein Prozess, der reife mRNAs produziert, indem Introns herausgeschnitten und Exons aus Pre-Messenger-RNA gespleißt werden. Die Spleißosomen-Mutationen induzieren eine anormal gespleißte mRNA-Spezies und beeinträchtigen die Hämatopoese.

Eines der potenziellen Kandidatengene, die am RNA-Spleißweg beteiligt sind, ist der Serin- und Arginin-reiche Spleißfaktor 2 (SRSF2). SRSF2, lokalisiert auf Chromosom 17q25.1, und spielt eine Rolle bei der Verhinderung von Exon-Skipping, bestätigt die Genauigkeit des Spleißens und reguliert alternatives Prä-mRNA-Spleißen. Viele Studien haben bereits über den potenziellen prognostischen Wert von SRSF2-Mutationen berichtet, die einen negativen prognostischen Einfluss auf das Überleben und den Krankheitsverlauf haben.

Somatische Mutationen, die kürzlich bei Patienten mit de novo AML und MDS identifiziert wurden, wie z. B. die von epigenetischen Regulatoren, der Spliceosom-Maschinerie und SETBP1, sind selten, mit Ausnahme von SRSF2.

TP53-Mutationen wurden mit dem Auftreten von zytogenetischen Anomalien und einem schlechten Ansprechen auf eine Chemotherapie in Verbindung gebracht, die für t-MN typisch sind.

Andererseits haben mehrere Studien gezeigt, dass das Vorhandensein einer Anomalie des Isochromosoms 17q i (17q) mit Wildtyp-TP53 und Mutationen in SETBP1 und SRSF2 assoziiert ist.

Auch der somatische Verlust einer Kopie des langen Arms von Chromosom 7 del(7q) ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden und kann zusammen mit der SRSF2-Mutation bei Patienten mit MDS und AML auftreten.