SRSF2-geenimutaatio potilailla, joilla on t-MDS/AML
SRSF2-geenimutaatio potilailla, joilla on hoitoon liittyviä myelodysplastisia oireyhtymiä / akuutti myelooinen leukemia
- SRSF2-geenimutaation havaitseminen polymeraasiketjureaktiolla (PCR) kahdessa t-MDS/AML-tyypissä, jotka tunnistetaan WHO:n luokituksessa.
- Yhteys SRSF2-geenimutaation ja muiden sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintymisen välillä kahdessa t-MDS/AML-tyypissä, jotka tunnistetaan WHO:n luokituksessa, esim. (Kromosomin 7 tai del(7q), del(5q), isokromosomi 17q menetys, toistuvat tasapainoiset kromosomitranslokaatiot, joihin liittyy kromosomisegmenttejä 11q23 (KMT2A, aiemmin nimeltään MLL) tai 21q22.1 (RUNX1) ja PML-RARA).
- SRSF2-geenimutaation ja kumulatiivisen annoksen, annoksen intensiteetin, altistusajan ja ennustekriteerien (tauditon eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen ja taudin kulku) välinen suhde.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hoitoon liittyvät myelooiset kasvaimet (t-MN:t) ovat ryhmä hematologisia sairauksia, jotka syntyvät aiemman syövän tai harvoin autoimmuunisairauksien kemoterapian ja/tai sädehoidon jälkeen.
Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 tarkistettu luokittelu määrittelee t-MN:n akuutin myelooisen leukemian (AML) alaryhmäksi, johon kuuluvat myelodysplastinen oireyhtymä (t-MDS), akuutti myelooinen leukemia (t-AML) ja myelodysplastiset/myeloproliferatiiviset kasvaimet (t- MDS/MPN).
Kaksi t-MN:n muotoa on tunnistettu. Alkyloivaan aineeseen/säteilyyn liittyvä t-MN ilmaantuu yleensä 4-7 vuoden iässä, mikä liittyy usein epätasapainoisiin kromosomipoikkeavuuksiin, joihin liittyy kromosomit 5 ja/tai 7, sekä mutaatioita tai TP53:n (kasvainproteiini 53) menetystä.
Sitä vastoin erilaisten topoisomeraasi II:n inhibiittoreihin liittyvien t-MN-solujen yhdistelmä liittyy korkeaan toistuvien tasapainotettujen translokaatioiden esiintyvyyteen, joka koskee kromosomisegmenttejä 11q23 (KMT2A), 21q22 (RUNX1) ja PML-RARA [1].
T-MN:ille on tunnusomaista molekyylimutaatioiden osajoukko, mukaan lukien SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, STAG2 ja TP53.
RNA:n silmukointi on prosessi, joka tuottaa kypsiä mRNA:ita leikkaamalla introneja ja silmukoimalla eksoneja esilähetti-RNA:sta. Silmukointimutaatiot indusoivat epänormaalisti silmukoituneen mRNA-lajin ja vaarantavat hematopoieesin.
Yksi mahdollisista ehdokasgeeneistä, jotka osallistuvat RNA:n silmukointireittiin, on seriini- ja arginiinirikas silmukointitekijä 2 (SRSF2). SRSF2, joka sijaitsee kromosomissa 17q25.1, ja sillä on rooli eksonien ohituksen estämisessä, silmukoinnin tarkkuuden vahvistamisessa ja vaihtoehtoisen pre-mRNA-silmukoinnin säätelyssä. Monet tutkimukset ovat jo raportoineet SRSF2-mutaatioiden mahdollisesta prognostisesta arvosta, joilla on kielteinen ennustevaikutus eloonjäämiseen ja taudin etenemiseen.
Äskettäin de novo AML- ja MDS-potilailla tunnistetut somaattiset mutaatiot, kuten epigeneettisten säätelijöiden, silmukointikoneiston ja SETBP1:n mutaatiot, ovat harvinaisia SRSF2:ta lukuun ottamatta.
TP53-mutaatiot on liitetty sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintymiseen ja huonoon vasteeseen kemoterapiaan, jotka ovat tyypillisiä t-MN:lle.
Toisaalta useat tutkimukset ovat osoittaneet, että isokromosomin 17q i(17q) poikkeavuuden esiintyminen liittyy villityypin TP53:een ja mutaatioihin SETBP1:ssä ja SRSF2:ssa.
Myös kromosomin 7 del(7q) pitkän käsivarren yhden kopion somaattinen menetys liittyy epäsuotuisaan ennusteeseen ja voi esiintyä samanaikaisesti SRSF2-mutaation kanssa potilailla, joilla on MDS ja AML.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Assiut, Egypti, 71515
- assiut
-
Assiut, Egypti, 71515
- Zeinab Albadry Mohammed Zahran
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), jotka täyttävät WHO:n kriteerit.
- Potilaat, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML), jotka täyttävät WHO:n kriteerit.
- Potilaiden on aloitettava hoito (sytotoksiset aineet ja/tai ionisoiva sädehoito) ennen tutkimuksen aloittamista, ja heillä on dokumentoitu historiallinen hyvänlaatuinen tai pahanlaatuinen sairaus, johon he olivat saaneet hoitoa ennen MDS- tai AML-diagnoosia.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat eivät täytä WHO:n MDS- ja AML-diagnoosin kriteerejä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Muut
- Aikanäkymät: Poikkileikkaus
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
AML
tapaukset, joissa on denovon AML ja t-AML
|
SRSF2-geenimutaation havaitseminen ja sytogeneettiset tutkimukset
|
|
MDS
tapauksia denovon MDS:llä ja t-MDS:llä
|
SRSF2-geenimutaation havaitseminen ja sytogeneettiset tutkimukset
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
SRSF2-geenimutaatioiden havaitseminen t-MDS/AML:ssä.
Aikaikkuna: noin 2 vuotta
|
Tunnista SRSF2-geenimutaatio polymeraasiketjureaktiolla (PCR) kahdessa t-MDS/AML-tyypissä, jotka tunnistetaan WHO:n luokituksessa.
|
noin 2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
T-MDS/AML-potilaan sytogeneettinen analyysi (FISH).
Aikaikkuna: noin 2 vuotta
|
Sytogeneettinen analyysi (FISH), esim. (Kromosomin 7 tai del(7q), del(5q), lsokromosomi 17q menetys, toistuvat tasapainoiset kromosomitranslokaatiot, joihin liittyy kromosomisegmenttejä 11q23 (KMT2A, aiemmin nimeltään MLL) tai 21q22.1 (RUNX1) ja PML-RARA t-MDS/AML-tyypit, jotka tunnustetaan WHO:n luokituksessa. . |
noin 2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Zeinab Abdel-Aal Jad Elrab, Professor, Clinical pathology Department, Faculty of Medicine, Assiut University
- Päätutkija: Sahar Abdullah El-Gammal, Assistant Professor, Clinical pathology Department, Faculty of Medicine, Assiut University
- Päätutkija: Madleen Adel Attia, Assistant Professor, Clinical pathology Department, Faculty of Medicine, Assiut University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11.
- Fianchi L, Criscuolo M, Fabiani E, Falconi G, Maraglino AME, Voso MT, Pagano L. Therapy-related myeloid neoplasms: clinical perspectives. Onco Targets Ther. 2018 Sep 17;11:5909-5915. doi: 10.2147/OTT.S101333. eCollection 2018.
- Sella T, Stone RM. The impact of new drugs for breast and ovarian cancer on the occurrence of therapy-related myeloid neoplasms: Understanding the baseline incidence. Gynecol Oncol. 2018 Nov;151(2):187-189. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.10.013. No abstract available.
- Hoskins AA, Moore MJ. The spliceosome: a flexible, reversible macromolecular machine. Trends Biochem Sci. 2012 May;37(5):179-88. doi: 10.1016/j.tibs.2012.02.009. Epub 2012 Apr 3.
- Boultwood J, Dolatshad H, Varanasi SS, Yip BH, Pellagatti A. The role of splicing factor mutations in the pathogenesis of the myelodysplastic syndromes. Adv Biol Regul. 2014 Jan;54:153-61. doi: 10.1016/j.jbior.2013.09.005. Epub 2013 Sep 15.
- Maciejewski JP, Padgett RA. Defects in spliceosomal machinery: a new pathway of leukaemogenesis. Br J Haematol. 2012 Jul;158(2):165-173. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09158.x. Epub 2012 May 18.
- Armstrong RN, Steeples V, Singh S, Sanchi A, Boultwood J, Pellagatti A. Splicing factor mutations in the myelodysplastic syndromes: target genes and therapeutic approaches. Adv Biol Regul. 2018 Jan;67:13-29. doi: 10.1016/j.jbior.2017.09.008. Epub 2017 Sep 22.
- Fabiani E, Falconi G, Fianchi L, Criscuolo M, Ottone T, Cicconi L, Hohaus S, Sica S, Postorino M, Neri A, Lionetti M, Leone G, Lo-Coco F, Voso MT. Clonal evolution in therapy-related neoplasms. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):12031-12040. doi: 10.18632/oncotarget.14509.
- Visconte V, Tabarroki A, Zhang L, Hasrouni E, Gerace C, Frum R, Ai J, Advani AS, Duong HK, Kalaycio M, Saunthararajah Y, Sekeres MA, His ED, Shetty S, Rogers HJ, Tiu RV. Clinicopathologic and molecular characterization of myeloid neoplasms harboring isochromosome 17(q10). Am J Hematol. 2014 Aug;89(8):862. doi: 10.1002/ajh.23755. Epub 2014 May 16. No abstract available.
- Meggendorfer M, Bacher U, Alpermann T, Haferlach C, Kern W, Gambacorti-Passerini C, Haferlach T, Schnittger S. SETBP1 mutations occur in 9% of MDS/MPN and in 4% of MPN cases and are strongly associated with atypical CML, monosomy 7, isochromosome i(17)(q10), ASXL1 and CBL mutations. Leukemia. 2013 Sep;27(9):1852-60. doi: 10.1038/leu.2013.133. Epub 2013 Apr 30.
- Papapetrou EP. Patient-derived induced pluripotent stem cells in cancer research and precision oncology. Nat Med. 2016 Dec 6;22(12):1392-1401. doi: 10.1038/nm.4238. Erratum In: Nat Med. 2019 May;25(5):861.
- Kanagal-Shamanna R, Bueso-Ramos CE, Barkoh B, Lu G, Wang S, Garcia-Manero G, Vadhan-Raj S, Hoehn D, Medeiros LJ, Yin CC. Myeloid neoplasms with isolated isochromosome 17q represent a clinicopathologic entity associated with myelodysplastic/myeloproliferative features, a high risk of leukemic transformation, and wild-type TP53. Cancer. 2012 Jun 1;118(11):2879-88. doi: 10.1002/cncr.26537. Epub 2011 Oct 28.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SRSF2 mutation in t-MDS/AML
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .