Brug af Tocilizumab-lægemiddelniveauer til at optimere behandling ved RA (TODORA)

Tocilizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod IL-6-receptoren (IL-6R). Det har vist sig at være effektivt til at reducere inflammation og symptomer ved leddegigt (RA). Den registrerede standarddosis af tocilizumab subkutant (sc) er 162 mg ugentligt for hver patient. Alle patienter diagnosticeret med RA og behandlet med tocilizumab sc får den samme dosis, så behandling med dyre biologiske lægemidler er i øjeblikket baseret på en 'one size fits all' tilgang. På grund af den store inter-individuelle variation i tocilizumabs farmakokinetik resulterer denne standarddosis i en lang række serumkoncentrationer. I søgningen efter at optimere dosis for individuelle patienter blev det påvist, at serumniveauer på 1 mg/L tocilizumab er tilstrækkelige til at blokere IL-6-receptoren systemisk, som indikeret ved en reduktion i CRP-niveauer hos patienter med disse lave bundkoncentrationer. Derfor er det sandsynligt, at en betydelig del af patienterne bliver overeksponeret for tocilizumab. Denne overbehandling er spild af sundhedsressourcer og kan være forbundet med en øget risiko for bivirkninger, primært infektioner.

Vi mener, at overeksponering effektivt kan reduceres ved at gøre brug af de lægemiddelkoncentrationer, der findes i individuelle patienters serum. Vores hypotese er derfor, at reduktion af dosis i forbindelse med terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) ikke påvirker den kliniske sygdomsaktivitet og sikkerhed, mens det vil reducere omkostningerne.

Baseret på tidligere undersøgelser mener vi, at en koncentration omkring 5 mg/L er tilstrækkelig til at opnå den maksimale behandlingseffekt. Derfor blev der udviklet en nedtrapningsstrategi med henblik på serumkoncentrationer omkring 5 mg/L. Monte Carlo-modellering blev udført for at bestemme cut-off-koncentrationen for intervalforlængelse, der skal bruges i denne undersøgelse. Der blev udført simuleringer, og det blev fundet, at patienter med dalkoncentrationer over 15 mg/L sikkert kan forlænge deres doseringsinterval, da dette vil resultere i niveauer omkring 5 mg/L hos størstedelen af ​​patienterne.

Denne undersøgelse er et 52 ugers randomiseret, multicenter, non-inferioritetsstudie i reumatoid arthritis-patienter behandlet med subkutan tocilizumab 162 mg ugentligt i mindst de foregående 6 måneder. Efter informeret samtykke er opnået under baseline-besøget, vil der blive udtaget blod for at måle bundkoncentrationer af lægemidlet. Patienter med en tocilizumab-koncentration over 15 mg/L vil blive tilfældigt tildelt dosisreduktion ved at øge deres doseringsinterval fra én gang om ugen til én gang hver anden uge eller til fortsættelse af deres tocilizumab-dosis (standarddosis). Efter randomisering følges patienterne i en periode på 52 uger. Data vedrørende sygdomsstatus og funktion vil blive indsamlet under baseline-besøget og 12, 28, 40 og 52 uger derefter. Der vil også blive udtaget blod fra patienterne under disse besøg. Alle patienter med koncentrationer under 15 mg/L under det første studiebesøg vil ikke blive randomiseret, og alle fortsætter standardbehandlingen. Der vil kun blive udført ét opfølgningsbesøg efter 52 uger hos denne patientgruppe.

Patienter kan også vælge at deltage i et delstudie, hvor fingerprikken udviklet af Sanquin (Amsterdam) vil blive valideret til at måle tocilizumab-lægemiddelniveauer. Denne del af undersøgelsen vil omfatte udførelse af tre fingerstik. Disse fingerstik vil blive udført under besøget i uge 12 med hjælp fra en sygeplejerske og hjemme i de to uger efter dette besøg.