Wykorzystanie poziomów leków tocilizumabu w celu optymalizacji leczenia RZS (TODORA)

Tocilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi IL-6 (IL-6R). Udowodniono, że jest skuteczny w zmniejszaniu stanu zapalnego i objawów reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Zarejestrowana standardowa dawka tocilizumabu podskórnie (sc) wynosi 162 mg tygodniowo dla każdego pacjenta. Wszyscy pacjenci ze zdiagnozowanym RZS i leczeni tocilizumabem sc otrzymują taką samą dawkę, więc leczenie kosztownymi lekami biologicznymi opiera się obecnie na podejściu „jeden rozmiar dla wszystkich”. Ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność farmakokinetyki tocilizumabu ta standardowa dawka skutkuje szerokim zakresem stężeń w surowicy. W poszukiwaniu optymalizacji dawki dla poszczególnych pacjentów wykazano, że stężenie tocilizumabu w surowicy wynoszące 1 mg/l jest wystarczające do ogólnoustrojowego zablokowania receptora IL-6, na co wskazuje obniżenie poziomu CRP u pacjentów z tak niskimi stężeniami minimalnymi. W związku z tym znaczna część pacjentów może być nadmiernie narażona na tocilizumab. Takie nadmierne leczenie jest marnotrawstwem zasobów służby zdrowia i może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych, głównie infekcji.

Wierzymy, że nadmierną ekspozycję można skutecznie zmniejszyć, wykorzystując stężenia leku stwierdzane w surowicy poszczególnych pacjentów. Nasza hipoteza jest zatem taka, że ​​zmniejszenie dawki w warunkach terapeutycznego monitorowania leków (TDM) nie wpływa na kliniczną aktywność choroby i bezpieczeństwo, natomiast obniży koszty.

Na podstawie wcześniejszych badań uważamy, że stężenie około 5 mg/L jest wystarczające do osiągnięcia maksymalnego efektu leczenia. Dlatego opracowano strategię zwężania, której celem jest osiągnięcie stężeń w surowicy około 5 mg/l. Przeprowadzono modelowanie Monte Carlo w celu określenia stężenia odcięcia dla wydłużenia interwału do zastosowania w tym badaniu. Przeprowadzono symulacje i stwierdzono, że pacjenci ze stężeniami minimalnymi powyżej 15 mg/l mogą bezpiecznie wydłużyć odstęp między kolejnymi dawkami, ponieważ u większości pacjentów spowoduje to poziomy około 5 mg/l.

To badanie jest trwającym 52 tygodnie randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem non-inferiority z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych podskórnie tocilizumabem w dawce 162 mg co tydzień przez co najmniej 6 poprzednich miesięcy. Po uzyskaniu świadomej zgody podczas wizyty wyjściowej zostanie pobrana krew w celu zmierzenia minimalnych stężeń leku. Pacjenci ze stężeniem tocilizumabu powyżej 15 mg/l zostaną losowo przydzieleni do zmniejszenia dawki poprzez zwiększenie odstępu między dawkami z raz w tygodniu do raz na dwa tygodnie lub do kontynuacji dawki tocilizumabu (dawka standardowa). Po randomizacji pacjentów obserwuje się przez okres 52 tygodni. Dane dotyczące stanu i funkcjonowania choroby zostaną zebrane podczas wizyty wyjściowej oraz po 12, 28, 40 i 52 tygodniach. Podczas tych wizyt będzie również pobierana krew od pacjentów. Wszyscy pacjenci ze stężeniem poniżej 15 mg/l podczas pierwszej wizyty w ramach badania nie będą randomizowani i wszyscy będą kontynuować standardowe leczenie. W tej grupie pacjentów odbędzie się tylko jedna wizyta kontrolna po 52 tygodniach.

Pacjenci mogą również zdecydować się na udział w badaniu cząstkowym, w którym nakłucie palca opracowane przez firmę Sanquin (Amsterdam) zostanie zweryfikowane w celu pomiaru poziomu leku tocilizumabu. Ta część badania będzie polegać na wykonaniu trzech nakłuć palców. Te nakłucia palców będą wykonywane podczas wizyty w 12 tygodniu z pomocą pielęgniarki oraz w domu przez dwa tygodnie po tej wizycie.