Bruk av tocilizumab medikamentnivåer for å optimalisere behandling ved RA (TODORA)

Tocilizumab er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot IL-6-reseptoren (IL-6R). Det har vist seg å være effektivt for å redusere betennelse og symptomer ved revmatoid artritt (RA). Den registrerte standarddosen av tocilizumab subkutant (sc) er 162 mg ukentlig for hver pasient. Alle pasienter diagnostisert med RA og behandlet med tocilizumab sc får samme dose, så behandling med dyre biologiske midler er for tiden basert på en "one size fits all"-tilnærming. På grunn av den store interindividuelle variasjonen i farmakokinetikken til tocilizumab resulterer denne standarddosen i et bredt spekter av serumkonsentrasjoner. I søket etter å optimalisere dosen for individuelle pasienter ble det vist at serumnivåer på 1 mg/L tocilizumab er tilstrekkelige til å blokkere IL-6-reseptoren systemisk, som indikert av en reduksjon i CRP-nivåer hos pasienter med disse lave bunnkonsentrasjonene. Derfor er det sannsynlig at en betydelig andel av pasientene blir overeksponert for tocilizumab. Denne overbehandlingen er sløsing med helseressurser og kan være forbundet med økt risiko for uønskede hendelser, hovedsakelig infeksjoner.

Vi mener at overeksponering kan reduseres effektivt ved å bruke legemiddelkonsentrasjonene som finnes i serumet til enkeltpasienter. Vår hypotese er derfor at reduksjon av dosen i sammenheng med terapeutisk medikamentovervåking (TDM) ikke påvirker klinisk sykdomsaktivitet og sikkerhet, samtidig som det vil redusere kostnadene.

Basert på tidligere studier mener vi at en konsentrasjon rundt 5 mg/L er tilstrekkelig for å oppnå maksimal behandlingseffekt. Derfor ble det utviklet en nedtrappingsstrategi med sikte på serumkonsentrasjoner rundt 5 mg/L. Monte Carlo-modellering ble utført for å bestemme grensekonsentrasjonen for intervallforlengelse som skal brukes i denne studien. Simuleringer ble utført og det ble funnet at pasienter med bunnkonsentrasjoner over 15 mg/L trygt kan forlenge doseringsintervallet, da dette vil gi nivåer rundt 5 mg/L hos flertallet av pasientene.

Denne studien er en 52 ukers randomisert, multisenter, non-inferioritetsstudie på pasienter med revmatoid artritt behandlet med subkutan tocilizumab 162 mg ukentlig i minst de siste 6 månedene. Etter at informert samtykke er innhentet under baseline-besøket, vil det bli tatt blod for å måle bunnkonsentrasjoner. Pasienter med en tocilizumabkonsentrasjon over 15 mg/L vil bli tilfeldig tildelt dosereduksjon ved å øke doseringsintervallet fra én gang hver uke til én gang annenhver uke, eller til fortsettelse av tocilizumabdosen (standarddose). Etter randomisering følges pasientene i en periode på 52 uker. Data om sykdomsstatus og funksjon vil bli samlet inn under baseline-besøket, og 12, 28, 40 og 52 uker etterpå. Det vil også bli tatt blod fra pasientene under disse besøkene. Alle pasienter med konsentrasjoner under 15 mg/L under det første studiebesøket vil ikke bli randomisert og alle fortsetter standardbehandling. Kun ett oppfølgingsbesøk, etter 52 uker, vil bli utført hos denne pasientgruppen.

Pasienter kan også velge å delta i en delstudie der fingerstikket utviklet av Sanquin (Amsterdam) vil bli validert for å måle tocilizumab-legemiddelnivåer. Denne delen av studien vil omfatte tre fingerstikk. Disse fingerstikkene vil bli utført under besøket i uke 12 med hjelp av sykepleier, og hjemme i løpet av de to ukene etter dette besøket.