- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT03895879
Bruk av tocilizumab medikamentnivåer for å optimalisere behandling ved RA (TODORA)
Konsentrasjonsveiledet dosereduksjon versus standarddosering hos Tocilizumab-behandlede revmatoid artrittpasienter: en randomisert, multisenter, ikke-inferioritetsstudie (TODORA)
Tocilizumab-konsentrasjoner over 1 mg/L er sannsynligvis tilstrekkelig for å normalisere produksjonen av C-reaktivt protein (CRP) hos pasienter med revmatoid artritt (RA). I praksis finner man imidlertid stor variasjon i konsentrasjonene av tocilizumab, og en stor andel av pasientene som behandles med tocilizumab subkutant (sc) har konsentrasjoner langt over 1 mg/L. Disse pasientene kan sannsynligvis redusere dosene sine uten å miste klinisk respons.
En 52 ukers non-inferiority, multisenter, randomisert kontrollert studie vil bli utført for å undersøke om pasienter med RA med bunnkonsentrasjoner av tocilizumab høyere enn 15 mg/L kan øke doseringsintervallet til annenhver uke uten å miste klinisk respons. Pasienter med relativt høye bunnkonsentrasjoner vil bli tilfeldig tildelt fortsettelse av standarddosen eller for å øke doseringsintervallet til annenhver uke. Hovedmålet er å undersøke forskjellen i gjennomsnittlig tidsvektet sykdomsaktivitetsscore i 28 ledd, inkludert erytrocyttsedimentasjonshastighet (DAS28-ESR) mellom de to gruppene etter 28 uker. Det forventes at pasienter med relativt høye bunnkonsentrasjoner trygt kan øke doseringsintervallet uten å miste respons.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Tocilizumab er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot IL-6-reseptoren (IL-6R). Det har vist seg å være effektivt for å redusere betennelse og symptomer ved revmatoid artritt (RA). Den registrerte standarddosen av tocilizumab subkutant (sc) er 162 mg ukentlig for hver pasient. Alle pasienter diagnostisert med RA og behandlet med tocilizumab sc får samme dose, så behandling med dyre biologiske midler er for tiden basert på en "one size fits all"-tilnærming. På grunn av den store interindividuelle variasjonen i farmakokinetikken til tocilizumab resulterer denne standarddosen i et bredt spekter av serumkonsentrasjoner. I søket etter å optimalisere dosen for individuelle pasienter ble det vist at serumnivåer på 1 mg/L tocilizumab er tilstrekkelige til å blokkere IL-6-reseptoren systemisk, som indikert av en reduksjon i CRP-nivåer hos pasienter med disse lave bunnkonsentrasjonene. Derfor er det sannsynlig at en betydelig andel av pasientene blir overeksponert for tocilizumab. Denne overbehandlingen er sløsing med helseressurser og kan være forbundet med økt risiko for uønskede hendelser, hovedsakelig infeksjoner.
Vi mener at overeksponering kan reduseres effektivt ved å bruke legemiddelkonsentrasjonene som finnes i serumet til enkeltpasienter. Vår hypotese er derfor at reduksjon av dosen i sammenheng med terapeutisk medikamentovervåking (TDM) ikke påvirker klinisk sykdomsaktivitet og sikkerhet, samtidig som det vil redusere kostnadene.
Basert på tidligere studier mener vi at en konsentrasjon rundt 5 mg/L er tilstrekkelig for å oppnå maksimal behandlingseffekt. Derfor ble det utviklet en nedtrappingsstrategi med sikte på serumkonsentrasjoner rundt 5 mg/L. Monte Carlo-modellering ble utført for å bestemme grensekonsentrasjonen for intervallforlengelse som skal brukes i denne studien. Simuleringer ble utført og det ble funnet at pasienter med bunnkonsentrasjoner over 15 mg/L trygt kan forlenge doseringsintervallet, da dette vil gi nivåer rundt 5 mg/L hos flertallet av pasientene.
Denne studien er en 52 ukers randomisert, multisenter, non-inferioritetsstudie på pasienter med revmatoid artritt behandlet med subkutan tocilizumab 162 mg ukentlig i minst de siste 6 månedene. Etter at informert samtykke er innhentet under baseline-besøket, vil det bli tatt blod for å måle bunnkonsentrasjoner. Pasienter med en tocilizumabkonsentrasjon over 15 mg/L vil bli tilfeldig tildelt dosereduksjon ved å øke doseringsintervallet fra én gang hver uke til én gang annenhver uke, eller til fortsettelse av tocilizumabdosen (standarddose). Etter randomisering følges pasientene i en periode på 52 uker. Data om sykdomsstatus og funksjon vil bli samlet inn under baseline-besøket, og 12, 28, 40 og 52 uker etterpå. Det vil også bli tatt blod fra pasientene under disse besøkene. Alle pasienter med konsentrasjoner under 15 mg/L under det første studiebesøket vil ikke bli randomisert og alle fortsetter standardbehandling. Kun ett oppfølgingsbesøk, etter 52 uker, vil bli utført hos denne pasientgruppen.
Pasienter kan også velge å delta i en delstudie der fingerstikket utviklet av Sanquin (Amsterdam) vil bli validert for å måle tocilizumab-legemiddelnivåer. Denne delen av studien vil omfatte tre fingerstikk. Disse fingerstikkene vil bli utført under besøket i uke 12 med hjelp av sykepleier, og hjemme i løpet av de to ukene etter dette besøket.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Femke Hooijberg, MD
- Telefonnummer: 0031 20 2421633
- E-post: f.hooijberg@reade.nl
Studer Kontakt Backup
- Navn: Sadaf Atiqi, MD
- Telefonnummer: 0031 20 2421641
- E-post: s.atiqi@reade.nl
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1056 AB
- Rekruttering
- Reade Rheumatology Research Institute
-
Ta kontakt med:
- Femke Hooijberg, MD
- Telefonnummer: 0031 20 2421633
- E-post: f.hooijberg@reade.nl
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Revmatoid artritt i henhold til American College of Rheumatology (ACR) 1987 eller 2010 kriterier;
- Nåværende bruk av subkutan tocilizumab 162 mg ukentlig, i minst de siste 6 månedene;
- Den behandlende revmatologen er overbevist om fordelen med fortsettelse av tocilizumab;
- Skriftlig informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- En planlagt operasjon i løpet av de neste 52 ukene eller andre forhåndsplanlagte årsaker til seponering av behandlingen;
- Endringer i behandlingen med glukokortikoider og DMARDs som metotreksat de siste tre månedene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Innblanding
Tocilizumab administreres hver 2. uke
|
Tocilizumab sc (162 mg) en gang annenhver uke
Tocilizumab sc (162 mg) en gang hver uke
|
Aktiv komparator: Kontroll
Tocilizumab administreres hver uke
|
Tocilizumab sc (162 mg) en gang annenhver uke
Tocilizumab sc (162 mg) en gang hver uke
|
Aktiv komparator: Standarddose (screening < 15 mg/L)
Tocilizumab administreres hver uke
|
Tocilizumab sc (162 mg) en gang annenhver uke
Tocilizumab sc (162 mg) en gang hver uke
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
DAS28-ESR
Tidsramme: 28 uker
|
Forskjellen i gjennomsnittlig tidsvektet DAS28 etter 28 uker mellom pasienter som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
DAS28-ESR
Tidsramme: 52 uker
|
Forskjellen i gjennomsnittlig tidsvektet DAS28 etter 52 uker mellom pasienter som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
52 uker
|
Clinical Disease Activity Index (CDAI)
Tidsramme: 28 og 52 uker
|
Forskjellen i CDAI-score etter 28 og 52 uker mellom pasientene som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 og 52 uker
|
Simple Disease Activity Index (SDAI)
Tidsramme: 28 og 52 uker
|
Forskjellen i SDAI-score etter 28 og 52 uker mellom pasientene som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 og 52 uker
|
Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Tidsramme: 28 og 52 uker
|
Forskjellen i HAQ-score etter 28 og 52 uker mellom pasientene som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 og 52 uker
|
Direkte medisinske kostnader ved TDM
Tidsramme: 52 uker
|
Forskjellen i direkte medisinske kostnader ved TDM sammenlignet med standard behandlingsregime.
|
52 uker
|
Antall bluss
Tidsramme: 28 og 52 uker
|
Forskjellen i antall utbrudd ved 28 og 52 uker mellom pasienter som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 og 52 uker
|
Antall og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser
Tidsramme: 28 og 52 uker
|
Forskjellen i antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger ved 28 og 52 uker mellom pasienter som gjennomgår konsentrasjonsveiledet dosereduksjon eller standarddosering.
|
28 og 52 uker
|
Medikamentnivå
Tidsramme: 52 uker
|
Forskjellen i medikamentnivåer i intervensjonsgruppen mellom uke 0 og 52.
|
52 uker
|
Pasientperspektiv mot terapeutisk medikamentovervåking
Tidsramme: 52 uker
|
Et spørreskjema vil bli brukt for å evaluere pasientens perspektiv i forhold til terapeutisk medikamentovervåking.
|
52 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gertjan Wolbink, MD, PhD, Reade Rheumatology Research Institute
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Kneepkens EL, van den Oever I, Plasencia CH, Pascual-Salcedo D, de Vries A, Hart M, Nurmohamed MT, Balsa A, Rispens T, Wolbink G. Serum tocilizumab trough concentration can be used to monitor systemic IL-6 receptor blockade in patients with rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort study. Scand J Rheumatol. 2017 Mar;46(2):87-94. doi: 10.1080/03009742.2016.1183039. Epub 2016 Jul 20.
- l'Ami MJ, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van Vollenhoven RF, Rispens T, Boers M, Wolbink GJ. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2018 Apr;77(4):484-487. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211781. Epub 2017 Sep 22.
- Frey N, Grange S, Woodworth T. Population pharmacokinetic analysis of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2010 Jul;50(7):754-66. doi: 10.1177/0091270009350623. Epub 2010 Jan 23.
- Bastida C, Ruiz-Esquide V, Pascal M, de Vries Schultink AHM, Yague J, Sanmarti R, Huitema ADR, Soy D. Fixed dosing of intravenous tocilizumab in rheumatoid arthritis. Results from a population pharmacokinetic analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr;84(4):716-725. doi: 10.1111/bcp.13500. Epub 2018 Feb 7.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- TODORA
- 2018-004605-57 (EudraCT-nummer)
- NL68462.029.19 (Annen identifikator: Medical Ethical Committee VUmc, Amsterdam)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Tocilizumab
-
University of ChicagoAktiv, ikke rekrutterende
-
Hoffmann-La RocheFullført
-
University of ChicagoRekruttering
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterAvsluttetCovid-19Forente stater
-
University of ChicagoFullført
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisUkjentKoronavirusinfeksjonFrankrike
-
Università Politecnica delle MarcheAzienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Marche NordUkjent
-
Hospital of PratoUkjent
-
Peking Union Medical College HospitalRekrutteringRaske progressive interstitielle lungesykdommerKina
-
Hospital Italiano de Buenos AiresRekrutteringTocilizumab | Alvorlig COVID 19-lungebetennelseArgentina