Tocilitsumabi-lääketasojen käyttö nivelreuman hoidon optimoimiseksi (TODORA)

Tosilitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu IL-6-reseptoriin (IL-6R). Se on osoittautunut tehokkaaksi vähentämään tulehdusta ja oireita nivelreumassa (RA). Tosilitsumabin rekisteröity vakioannos ihonalaisesti (sc) on 162 mg viikossa jokaiselle potilaalle. Kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu nivelreuma ja joita hoidetaan tosilitsumabilla sc, saavat saman annoksen, joten hoito kalliilla biologisilla lääkkeillä perustuu tällä hetkellä "yhden koon" lähestymistapaan. Tosilitsumabin farmakokinetiikan suuren yksilöiden välisen vaihtelun vuoksi tämä standardiannos johtaa laajaan seerumipitoisuuksien vaihteluväliin. Yksittäisten potilaiden annoksen optimointia koskevissa hauissa osoitettiin, että seerumipitoisuudet 1 mg/l tosilitsumabia ovat riittävät estämään IL-6-reseptorin systeemisesti, mikä on osoituksena CRP-tasojen alenemisesta potilailla, joilla on nämä alhaiset pitoisuudet. Siksi huomattava osa potilaista on todennäköisesti ylialtistunut tosilitsumabille. Tämä liikahoito on terveydenhuollon resurssien tuhlausta, ja se saattaa liittyä lisääntyneeseen haittatapahtumien, pääasiassa infektioiden, riskiin.

Uskomme, että ylialtistusta voidaan vähentää tehokkaasti hyödyntämällä yksittäisten potilaiden seerumissa havaittuja lääkepitoisuuksia. Tästä syystä hypoteesimme on, että annoksen pienentäminen terapeuttisen lääkemonitoroinnin (TDM) yhteydessä ei vaikuta kliinisen sairauden aktiivisuuteen ja turvallisuuteen, mutta vähentää kustannuksia.

Aiempien tutkimusten perusteella uskomme, että noin 5 mg/l pitoisuus on riittävä maksimaalisen hoitovaikutuksen saavuttamiseksi. Siksi kehitettiin kapeneva strategia, jonka tavoitteena on seerumipitoisuudet noin 5 mg/l. Monte Carlo -mallinnus suoritettiin tässä tutkimuksessa käytettävän intervallin pidentämisen rajapitoisuuden määrittämiseksi. Simulaatioita suoritettiin ja havaittiin, että potilaat, joiden alimmillaan pitoisuudet olivat yli 15 mg/l, voivat turvallisesti pidentää annosväliään, koska tämä johtaa suurimmalla osalla potilaista noin 5 mg/l tasoihin.

Tämä tutkimus on 52 viikkoa kestänyt satunnaistettu, monikeskus, non-inferiority-tutkimus nivelreumapotilailla, joita on hoidettu ihonalaisella tosilitsumabia 162 mg viikoittain vähintään edellisen 6 kuukauden ajan. Kun peruskäynnin aikana on saatu tietoinen suostumus, veri otetaan lääkeainepitoisuuksien mittaamiseksi. Potilaat, joiden tosilitsumabipitoisuus on yli 15 mg/l, määrätään satunnaisesti pienentämään annosta pidentämällä annosväliä kerran viikossa kahteen viikkoon tai jatkamaan tosilitsumabiannoksen käyttöä (normaaliannos). Satunnaistamisen jälkeen potilaita seurataan 52 viikon ajan. Tietoja sairauden tilasta ja toiminnasta kerätään peruskäynnin aikana ja 12, 28, 40 ja 52 viikkoa sen jälkeen. Näiden käyntien aikana potilailta otetaan myös verta. Kaikkia potilaita, joiden pitoisuus on alle 15 mg/l ensimmäisen tutkimuskäynnin aikana, ei satunnaisteta, ja kaikki jatkavat standardihoitoa. Tälle potilasryhmälle tehdään vain yksi seurantakäynti 52 viikon kuluttua.

Potilaat voivat myös halutessaan osallistua osatutkimukseen, jossa Sanquinin (Amsterdam) kehittämä sormenpisto validoidaan tocilitsumabi-lääketason mittaamiseksi. Tämä osa tutkimusta käsittää kolmen sormenpiston. Nämä sormenpistot tehdään käynnin aikana viikolla 12 hoitajan avustuksella ja kotona kahden viikon aikana tämän käynnin jälkeen.