Utilisation des niveaux de médicament tocilizumab pour optimiser le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (TODORA)

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur de l'IL-6 (IL-6R). Il s'est avéré efficace pour réduire l'inflammation et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR). La dose standard enregistrée de tocilizumab par voie sous-cutanée (sc) est de 162 mg par semaine pour chaque patient. Tous les patients diagnostiqués avec une PR et traités avec du tocilizumab sc reçoivent la même dose, de sorte que le traitement avec des produits biologiques coûteux est actuellement basé sur une approche "taille unique". En raison de la grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du tocilizumab, cette dose standard entraîne une large gamme de concentrations sériques. Dans la recherche de l'optimisation de la dose pour chaque patient, il a été démontré que des taux sériques de 1 mg/L de tocilizumab sont suffisants pour bloquer le récepteur de l'IL-6 de manière systémique, comme l'indique une réduction des taux de CRP chez les patients présentant ces faibles concentrations minimales. Par conséquent, une proportion importante de patients est susceptible d'être surexposée au tocilizumab. Ce traitement excessif est un gaspillage des ressources de soins de santé et pourrait être associé à un risque accru d'événements indésirables, principalement des infections.

Nous pensons que la surexposition peut être réduite efficacement en utilisant les concentrations de médicament trouvées dans le sérum de chaque patient. Notre hypothèse est donc que la réduction de la dose dans le cadre du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) n'affecte pas l'activité clinique de la maladie et la sécurité, alors qu'elle réduira les coûts.

Sur la base d'études antérieures, nous pensons qu'une concentration d'environ 5 mg/L est suffisante pour atteindre l'effet maximal du traitement. Par conséquent, une stratégie de réduction a été développée visant des concentrations sériques autour de 5 mg/L. Une modélisation de Monte Carlo a été effectuée pour déterminer la concentration seuil pour l'allongement de l'intervalle à utiliser dans cette étude. Des simulations ont été réalisées et il a été constaté que les patients dont les concentrations minimales étaient supérieures à 15 mg/L pouvaient prolonger en toute sécurité leur intervalle de dosage, car cela se traduirait par des niveaux d'environ 5 mg/L chez la majorité des patients.

Cette étude est un essai randomisé, multicentrique, de non-infériorité de 52 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par tocilizumab sous-cutané 162 mg par semaine pendant au moins les 6 derniers mois. Une fois le consentement éclairé obtenu lors de la visite de référence, du sang sera prélevé pour mesurer les concentrations minimales de médicament. Les patients dont la concentration de tocilizumab est supérieure à 15 mg/L seront assignés au hasard à une réduction de dose en augmentant leur intervalle de dosage d'une fois par semaine à une fois toutes les deux semaines, ou à la poursuite de leur dose de tocilizumab (dose standard). Après randomisation, les patients sont suivis pendant une période de 52 semaines. Les données concernant l'état de la maladie et le fonctionnement seront recueillies lors de la visite de référence, puis 12, 28, 40 et 52 semaines par la suite. Du sang sera également prélevé sur les patients lors de ces visites. Tous les patients présentant des concentrations inférieures à 15 mg/L lors de la première visite d'étude ne seront pas randomisés et tous continueront le traitement standard. Une seule visite de suivi, après 52 semaines, sera effectuée dans ce groupe de patients.

Les patients peuvent également choisir de participer à une sous-étude où la piqûre au doigt développée par Sanquin (Amsterdam) sera validée pour mesurer les niveaux de tocilizumab. Cette partie de l'étude comprendra la réalisation de trois piqûres au doigt. Ces piqûres au doigt seront réalisées lors de la visite à la semaine 12 avec l'aide d'une infirmière, et à domicile pendant les deux semaines suivant cette visite.