Использование уровней препарата тоцилизумаб для оптимизации лечения РА (TODORA)

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на рецептор IL-6 (IL-6R). Доказано, что он эффективен в уменьшении воспаления и симптомов ревматоидного артрита (РА). Зарегистрированная стандартная доза тоцилизумаба подкожно (п/к) составляет 162 мг в неделю для каждого пациента. Все пациенты с диагнозом РА и получающие лечение тоцилизумабом подкожно получают одну и ту же дозу, поэтому лечение дорогостоящими биологическими препаратами в настоящее время основано на подходе «один размер подходит всем». Из-за большой индивидуальной вариабельности фармакокинетики тоцилизумаба эта стандартная доза приводит к широкому диапазону концентраций в сыворотке крови. При поиске оптимизации дозы для отдельных пациентов было продемонстрировано, что уровень тоцилизумаба в сыворотке крови 1 мг/л достаточен для системного блокирования рецептора ИЛ-6, на что указывает снижение уровня СРБ у пациентов с такими низкими минимальными концентрациями. Таким образом, значительная часть пациентов, вероятно, подвергается чрезмерному воздействию тоцилизумаба. Это чрезмерное лечение является пустой тратой ресурсов здравоохранения и может быть связано с повышенным риском побочных эффектов, в основном инфекций.

Мы считаем, что передозировка может быть эффективно снижена за счет использования концентраций препарата, обнаруживаемых в сыворотке крови отдельных пациентов. Таким образом, наша гипотеза состоит в том, что снижение дозы в условиях терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) не влияет на клиническую активность и безопасность заболевания, но снижает затраты.

Основываясь на предыдущих исследованиях, мы считаем, что концентрация около 5 мг/л достаточна для достижения максимального лечебного эффекта. Поэтому была разработана стратегия постепенного снижения дозы, направленная на концентрацию в сыворотке около 5 мг/л. Моделирование методом Монте-Карло было выполнено для определения пороговой концентрации для продления интервала, который будет использоваться в этом исследовании. Было проведено моделирование, и было обнаружено, что пациенты с минимальной концентрацией выше 15 мг/л могут безопасно увеличить интервал дозирования, поскольку это приведет к уровням около 5 мг/л у большинства пациентов.

Это исследование представляет собой 52-недельное рандомизированное многоцентровое исследование не меньшей эффективности у пациентов с ревматоидным артритом, получавших подкожное введение тоцилизумаба в дозе 162 мг еженедельно в течение как минимум предыдущих 6 месяцев. После получения информированного согласия во время исходного визита будет взята кровь для измерения минимальных концентраций препарата. Пациентам с концентрацией тоцилизумаба выше 15 мг/л будет случайным образом назначено снижение дозы путем увеличения интервала дозирования с одного раза в неделю до одного раза в две недели или продолжение приема их дозы тоцилизумаба (стандартная доза). После рандомизации за пациентами наблюдали в течение 52 недель. Данные о статусе заболевания и функционировании будут собираться во время исходного визита, а также через 12, 28, 40 и 52 недели после него. Во время этих посещений у пациентов также будет взята кровь. Все пациенты с концентрациями ниже 15 мг/л во время первого посещения исследования не будут рандомизированы, и все они продолжат стандартное лечение. В этой группе пациентов будет проведено только одно последующее посещение через 52 недели.

Пациенты также могут принять участие в дополнительном исследовании, в ходе которого будет проверен метод прокола пальца, разработанный Sanquin (Амстердам), для измерения уровней препарата тоцилизумаб. Эта часть исследования будет включать выполнение трех уколов пальца. Эти проколы пальца будут выполняться во время визита на 12-й неделе с помощью медсестры и дома в течение двух недель после этого визита.