Uso de los niveles de fármaco de tocilizumab para optimizar el tratamiento en la AR (TODORA)

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al receptor de IL-6 (IL-6R). Ha demostrado ser eficaz para reducir la inflamación y los síntomas de la artritis reumatoide (AR). La dosis estándar registrada de tocilizumab por vía subcutánea (sc) es de 162 mg semanales para cada paciente. Todos los pacientes diagnosticados con AR y tratados con tocilizumab sc reciben la misma dosis, por lo que el tratamiento con productos biológicos costosos se basa actualmente en un enfoque de "talla única". Debido a la gran variabilidad interindividual en la farmacocinética de tocilizumab, esta dosis estándar produce una amplia gama de concentraciones séricas. En la búsqueda de optimizar la dosis para pacientes individuales, se demostró que los niveles séricos de 1 mg/L de tocilizumab son adecuados para bloquear el receptor de IL-6 de forma sistémica, como lo indica una reducción en los niveles de PCR en pacientes con estas concentraciones mínimas bajas. Por lo tanto, es probable que una proporción sustancial de pacientes esté sobreexpuesta a tocilizumab. Este sobretratamiento es un desperdicio de recursos de atención médica y podría estar asociado con un mayor riesgo de eventos adversos, principalmente infecciones.

Creemos que la sobreexposición se puede reducir de manera eficaz haciendo uso de las concentraciones del fármaco que se encuentran en el suero de pacientes individuales. Nuestra hipótesis es, por tanto, que la reducción de la dosis en el marco de la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) no afecta a la actividad clínica de la enfermedad y la seguridad, mientras que reduce los costes.

Basándonos en estudios previos, creemos que una concentración de alrededor de 5 mg/L es suficiente para alcanzar el efecto máximo del tratamiento. Por lo tanto, se desarrolló una estrategia de disminución con el objetivo de alcanzar concentraciones séricas de alrededor de 5 mg/l. Se realizó un modelo de Monte Carlo para determinar la concentración de corte para la prolongación del intervalo que se utilizará en este estudio. Se realizaron simulaciones y se encontró que los pacientes con concentraciones mínimas superiores a 15 mg/l pueden prolongar con seguridad su intervalo de dosificación, ya que esto resultará en niveles de alrededor de 5 mg/l en la mayoría de los pacientes.

Este estudio es un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad de 52 semanas en pacientes con artritis reumatoide tratados con tocilizumab subcutáneo 162 mg semanalmente durante al menos los 6 meses anteriores. Después de obtener el consentimiento informado durante la visita inicial, se extraerá sangre para medir las concentraciones mínimas del fármaco. Los pacientes con una concentración de tocilizumab superior a 15 mg/l se asignarán aleatoriamente a una reducción de la dosis aumentando su intervalo de dosificación de una vez por semana a una vez cada dos semanas, o bien a la continuación de su dosis de tocilizumab (dosis estándar). Después de la aleatorización, se realiza un seguimiento de los pacientes durante un período de 52 semanas. Los datos sobre el estado de la enfermedad y el funcionamiento se recopilarán durante la visita inicial y 12, 28, 40 y 52 semanas después. También se extraerá sangre de los pacientes durante estas visitas. Todos los pacientes con concentraciones por debajo de 15 mg/l durante la primera visita del estudio no serán aleatorizados y todos continuarán con el tratamiento estándar. En este grupo de pacientes sólo se realizará una visita de seguimiento, a las 52 semanas.

Los pacientes también pueden optar por participar en un subestudio en el que se validará el pinchazo en el dedo desarrollado por Sanquin (Ámsterdam) para medir los niveles del fármaco tocilizumab. Esta parte del estudio comprenderá la realización de tres pinchazos en los dedos. Estos pinchazos en los dedos se realizarán durante la visita en la semana 12 con la ayuda de una enfermera, y en casa durante las dos semanas posteriores a esta visita.