Gebruik van Tocilizumab-geneesmiddelniveaus om de behandeling bij RA te optimaliseren (TODORA)

Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht op de IL-6-receptor (IL-6R). Het is bewezen effectief te zijn bij het verminderen van ontstekingen en symptomen bij reumatoïde artritis (RA). De geregistreerde standaarddosis tocilizumab subcutaan (sc) is 162 mg per week voor elke patiënt. Alle patiënten met de diagnose RA en behandeld met tocilizumab sc krijgen dezelfde dosis, dus de behandeling met dure biologische geneesmiddelen is momenteel gebaseerd op een 'one size fits all'-benadering. Vanwege de grote interindividuele variabiliteit in de farmacokinetiek van tocilizumab resulteert deze standaarddosis in een breed scala aan serumconcentraties. Bij het zoeken naar optimalisatie van de dosis voor individuele patiënten werd aangetoond dat serumspiegels van 1 mg/l tocilizumab voldoende zijn om de IL-6-receptor systemisch te blokkeren, zoals blijkt uit een verlaging van de CRP-spiegels bij patiënten met deze lage dalconcentraties. Daarom is het waarschijnlijk dat een aanzienlijk deel van de patiënten overmatig wordt blootgesteld aan tocilizumab. Deze overbehandeling is een verspilling van middelen in de gezondheidszorg en kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op bijwerkingen, voornamelijk infecties.

Wij zijn van mening dat overmatige blootstelling effectief kan worden verminderd door gebruik te maken van de geneesmiddelconcentraties in het serum van individuele patiënten. Onze hypothese is daarom dat het verlagen van de dosis in de setting van therapeutische medicijnmonitoring (TDM) geen invloed heeft op de klinische ziekteactiviteit en veiligheid, terwijl het de kosten zal verlagen.

Op basis van eerdere studies zijn wij van mening dat een concentratie rond de 5 mg/L voldoende is om het maximale behandeleffect te bereiken. Daarom werd een tapering-strategie ontwikkeld met als doel serumconcentraties rond de 5 mg/L. Monte Carlo-modellering werd uitgevoerd om de afkapconcentratie voor intervalverlenging te bepalen die in dit onderzoek moet worden gebruikt. Er werden simulaties uitgevoerd en het bleek dat patiënten met dalconcentraties van meer dan 15 mg/L hun doseringsinterval veilig kunnen verlengen, aangezien dit bij de meeste patiënten zal resulteren in niveaus rond de 5 mg/L.

Deze studie is een gerandomiseerde, multicenter, non-inferioriteitsstudie van 52 weken bij patiënten met reumatoïde artritis die gedurende ten minste de voorgaande 6 maanden wekelijks subcutaan 162 mg tocilizumab kregen. Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen tijdens het basisbezoek, zal er bloed worden afgenomen om de dalconcentraties van het geneesmiddel te meten. Patiënten met een tocilizumabconcentratie van meer dan 15 mg/l worden willekeurig toegewezen aan dosisverlaging door hun doseringsinterval te verlengen van eenmaal per week naar eenmaal per twee weken, of aan voortzetting van hun tocilizumab-dosis (standaarddosis). Na randomisatie worden patiënten gevolgd gedurende een periode van 52 weken. Gegevens over ziektestatus en functioneren worden verzameld tijdens het basisbezoek en 12, 28, 40 en 52 weken daarna. Tijdens deze bezoeken zal ook bloed worden afgenomen bij de patiënten. Alle patiënten met concentraties lager dan 15 mg/l tijdens het eerste studiebezoek worden niet gerandomiseerd en gaan allemaal door met de standaardbehandeling. Bij deze groep patiënten zal slechts één controlebezoek plaatsvinden, na 52 weken.

Patiënten kunnen er ook voor kiezen om deel te nemen aan een deelonderzoek waarbij de door Sanquin (Amsterdam) ontwikkelde vingerprik wordt gevalideerd om tocilizumab-medicijnspiegels te meten. Dit deel van het onderzoek bestaat uit het uitvoeren van drie vingerprikken. Deze vingerprikken worden uitgevoerd tijdens het bezoek in week 12 met behulp van een verpleegkundige, en thuis gedurende de twee weken na dit bezoek.