Uso dei livelli di farmaco Tocilizumab per ottimizzare il trattamento nell'AR (TODORA)

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il recettore IL-6 (IL-6R). Ha dimostrato di essere efficace nel ridurre l'infiammazione e i sintomi dell'artrite reumatoide (AR). La dose standard registrata di tocilizumab per via sottocutanea (sc) è di 162 mg a settimana per ogni paziente. Tutti i pazienti con diagnosi di AR e trattati con tocilizumab sc ricevono la stessa dose, quindi il trattamento con farmaci biologici costosi è attualmente basato su un approccio "taglia unica". A causa dell'ampia variabilità interindividuale nella farmacocinetica di tocilizumab, questa dose standard determina un'ampia gamma di concentrazioni sieriche. Nella ricerca per ottimizzare la dose per i singoli pazienti è stato dimostrato che i livelli sierici di 1 mg/L di tocilizumab sono adeguati per bloccare il recettore IL-6 a livello sistemico, come indicato da una riduzione dei livelli di PCR nei pazienti con queste basse concentrazioni minime. Pertanto, è probabile che una percentuale sostanziale di pazienti sia sovraesposta a tocilizumab. Questo trattamento eccessivo è uno spreco di risorse sanitarie e potrebbe essere associato a un aumento del rischio di eventi avversi, principalmente infezioni.

Riteniamo che la sovraesposizione possa essere ridotta efficacemente utilizzando le concentrazioni di farmaco presenti nel siero dei singoli pazienti. La nostra ipotesi è quindi che la riduzione della dose nell'ambito del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) non influenzi l'attività clinica della malattia e la sicurezza, mentre ridurrà i costi.

Sulla base di studi precedenti, riteniamo che una concentrazione di circa 5 mg/L sia sufficiente per raggiungere il massimo effetto del trattamento. Pertanto è stata sviluppata una strategia di riduzione mirata a concentrazioni sieriche intorno a 5 mg/L. La modellazione Monte Carlo è stata eseguita per determinare la concentrazione limite per il prolungamento dell'intervallo da utilizzare in questo studio. Sono state eseguite simulazioni ed è stato riscontrato che i pazienti con concentrazioni minime superiori a 15 mg/L possono prolungare in modo sicuro il loro intervallo di somministrazione, in quanto ciò si tradurrà in livelli intorno a 5 mg/L nella maggior parte dei pazienti.

Questo studio è uno studio randomizzato, multicentrico, di non inferiorità della durata di 52 settimane in pazienti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab sottocutaneo 162 mg alla settimana per almeno i 6 mesi precedenti. Dopo aver ottenuto il consenso informato durante la visita di base, verrà prelevato sangue per misurare le concentrazioni minime del farmaco. I pazienti con una concentrazione di tocilizumab superiore a 15 mg/L verranno assegnati in modo casuale alla riduzione della dose aumentando il loro intervallo di somministrazione da una volta alla settimana a una volta ogni due settimane o alla continuazione della loro dose di tocilizumab (dose standard). Dopo la randomizzazione, i pazienti vengono seguiti per un periodo di 52 settimane. I dati relativi allo stato e al funzionamento della malattia saranno raccolti durante la visita di riferimento e 12, 28, 40 e 52 settimane successive. Durante queste visite verrà prelevato anche il sangue dai pazienti. Tutti i pazienti con concentrazioni inferiori a 15 mg/L durante la prima visita dello studio non saranno randomizzati e continueranno tutti il ​​trattamento standard. In questo gruppo di pazienti verrà eseguita una sola visita di follow-up, dopo 52 settimane.

I pazienti possono anche scegliere di partecipare a un sottostudio in cui la puntura del dito sviluppata da Sanquin (Amsterdam) sarà convalidata per misurare i livelli del farmaco tocilizumab. Questa parte dello studio comprenderà l'esecuzione di tre punture sulle dita. Queste punture delle dita verranno eseguite durante la visita alla settimana 12 con l'aiuto di un'infermiera ea casa durante le due settimane successive a questa visita.