- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03895879
Uso dei livelli di farmaco Tocilizumab per ottimizzare il trattamento nell'AR (TODORA)
Riduzione della dose guidata dalla concentrazione rispetto al dosaggio standard nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab: uno studio randomizzato, multicentrico, di non inferiorità (TODORA)
È probabile che concentrazioni di tocilizumab superiori a 1 mg/L siano sufficienti per normalizzare la produzione di proteina C-reattiva (PCR) nei pazienti con artrite reumatoide (AR). In pratica, tuttavia, si riscontra una grande variabilità nelle concentrazioni di tocilizumab e un'ampia percentuale di pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea (sc) presenta concentrazioni di gran lunga superiori a 1 mg/L. Questi pazienti possono probabilmente abbassare le loro dosi senza perdere la risposta clinica.
Verrà condotto uno studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato controllato di 52 settimane per verificare se i pazienti con AR con concentrazioni sieriche minime di tocilizumab superiori a 15 mg/L possono aumentare il loro intervallo di somministrazione a ogni due settimane senza perdere la risposta clinica. I pazienti con concentrazioni minime relativamente elevate verranno assegnati in modo casuale alla continuazione della dose standard o all'aumento dell'intervallo di somministrazione ogni due settimane. L'obiettivo principale è indagare la differenza nel punteggio di attività della malattia ponderato nel tempo medio in 28 articolazioni, inclusa la velocità di eritrosedimentazione (DAS28-ESR) tra i due gruppi dopo 28 settimane. Si prevede che i pazienti con concentrazioni minime relativamente elevate possano aumentare in modo sicuro l'intervallo tra le somministrazioni senza perdere la risposta.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il recettore IL-6 (IL-6R). Ha dimostrato di essere efficace nel ridurre l'infiammazione e i sintomi dell'artrite reumatoide (AR). La dose standard registrata di tocilizumab per via sottocutanea (sc) è di 162 mg a settimana per ogni paziente. Tutti i pazienti con diagnosi di AR e trattati con tocilizumab sc ricevono la stessa dose, quindi il trattamento con farmaci biologici costosi è attualmente basato su un approccio "taglia unica". A causa dell'ampia variabilità interindividuale nella farmacocinetica di tocilizumab, questa dose standard determina un'ampia gamma di concentrazioni sieriche. Nella ricerca per ottimizzare la dose per i singoli pazienti è stato dimostrato che i livelli sierici di 1 mg/L di tocilizumab sono adeguati per bloccare il recettore IL-6 a livello sistemico, come indicato da una riduzione dei livelli di PCR nei pazienti con queste basse concentrazioni minime. Pertanto, è probabile che una percentuale sostanziale di pazienti sia sovraesposta a tocilizumab. Questo trattamento eccessivo è uno spreco di risorse sanitarie e potrebbe essere associato a un aumento del rischio di eventi avversi, principalmente infezioni.
Riteniamo che la sovraesposizione possa essere ridotta efficacemente utilizzando le concentrazioni di farmaco presenti nel siero dei singoli pazienti. La nostra ipotesi è quindi che la riduzione della dose nell'ambito del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) non influenzi l'attività clinica della malattia e la sicurezza, mentre ridurrà i costi.
Sulla base di studi precedenti, riteniamo che una concentrazione di circa 5 mg/L sia sufficiente per raggiungere il massimo effetto del trattamento. Pertanto è stata sviluppata una strategia di riduzione mirata a concentrazioni sieriche intorno a 5 mg/L. La modellazione Monte Carlo è stata eseguita per determinare la concentrazione limite per il prolungamento dell'intervallo da utilizzare in questo studio. Sono state eseguite simulazioni ed è stato riscontrato che i pazienti con concentrazioni minime superiori a 15 mg/L possono prolungare in modo sicuro il loro intervallo di somministrazione, in quanto ciò si tradurrà in livelli intorno a 5 mg/L nella maggior parte dei pazienti.
Questo studio è uno studio randomizzato, multicentrico, di non inferiorità della durata di 52 settimane in pazienti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab sottocutaneo 162 mg alla settimana per almeno i 6 mesi precedenti. Dopo aver ottenuto il consenso informato durante la visita di base, verrà prelevato sangue per misurare le concentrazioni minime del farmaco. I pazienti con una concentrazione di tocilizumab superiore a 15 mg/L verranno assegnati in modo casuale alla riduzione della dose aumentando il loro intervallo di somministrazione da una volta alla settimana a una volta ogni due settimane o alla continuazione della loro dose di tocilizumab (dose standard). Dopo la randomizzazione, i pazienti vengono seguiti per un periodo di 52 settimane. I dati relativi allo stato e al funzionamento della malattia saranno raccolti durante la visita di riferimento e 12, 28, 40 e 52 settimane successive. Durante queste visite verrà prelevato anche il sangue dai pazienti. Tutti i pazienti con concentrazioni inferiori a 15 mg/L durante la prima visita dello studio non saranno randomizzati e continueranno tutti il trattamento standard. In questo gruppo di pazienti verrà eseguita una sola visita di follow-up, dopo 52 settimane.
I pazienti possono anche scegliere di partecipare a un sottostudio in cui la puntura del dito sviluppata da Sanquin (Amsterdam) sarà convalidata per misurare i livelli del farmaco tocilizumab. Questa parte dello studio comprenderà l'esecuzione di tre punture sulle dita. Queste punture delle dita verranno eseguite durante la visita alla settimana 12 con l'aiuto di un'infermiera ea casa durante le due settimane successive a questa visita.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Femke Hooijberg, MD
- Numero di telefono: 0031 20 2421633
- Email: f.hooijberg@reade.nl
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Sadaf Atiqi, MD
- Numero di telefono: 0031 20 2421641
- Email: s.atiqi@reade.nl
Luoghi di studio
-
-
-
Amsterdam, Olanda, 1056 AB
- Reclutamento
- Reade Rheumatology Research Institute
-
Contatto:
- Femke Hooijberg, MD
- Numero di telefono: 0031 20 2421633
- Email: f.hooijberg@reade.nl
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Artrite reumatoide secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) 1987 o 2010;
- Uso corrente di tocilizumab sottocutaneo 162 mg a settimana, per almeno i 6 mesi precedenti;
- Il reumatologo curante è convinto del beneficio della continuazione del tocilizumab;
- Consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
- Un intervento chirurgico programmato nelle successive 52 settimane o altri motivi pre-programmati per l'interruzione del trattamento;
- Cambiamenti nel trattamento con glucocorticoidi e DMARD come il metotrexato negli ultimi tre mesi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Intervento
Tocilizumab somministrato ogni 2 settimane
|
Tocilizumab sc (162 mg) una volta ogni 2 settimane
Tocilizumab sc (162 mg) una volta alla settimana
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Comparatore attivo: Controllo
Tocilizumab somministrato ogni settimana
|
Tocilizumab sc (162 mg) una volta ogni 2 settimane
Tocilizumab sc (162 mg) una volta alla settimana
|
Comparatore attivo: Dose standard (screening < 15 mg/L)
Tocilizumab somministrato ogni settimana
|
Tocilizumab sc (162 mg) una volta ogni 2 settimane
Tocilizumab sc (162 mg) una volta alla settimana
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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DAS28-ESR
Lasso di tempo: 28 settimane
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La differenza nel DAS28 ponderato nel tempo medio dopo 28 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
DAS28-ESR
Lasso di tempo: 52 settimane
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La differenza nel DAS28 ponderato nel tempo medio dopo 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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52 settimane
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Indice di attività della malattia clinica (CDAI)
Lasso di tempo: 28 e 52 settimane
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La differenza nel punteggio CDAI dopo 28 e 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 e 52 settimane
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Indice di attività della malattia semplice (SDAI)
Lasso di tempo: 28 e 52 settimane
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La differenza nel punteggio SDAI dopo 28 e 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 e 52 settimane
|
Questionario per la valutazione della salute (HAQ)
Lasso di tempo: 28 e 52 settimane
|
La differenza nel punteggio HAQ dopo 28 e 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 e 52 settimane
|
Costi medici diretti di TDM
Lasso di tempo: 52 settimane
|
La differenza nei costi medici diretti del TDM rispetto al regime di trattamento standard.
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52 settimane
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Numero di razzi
Lasso di tempo: 28 e 52 settimane
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La differenza nel numero di riacutizzazioni a 28 e 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 e 52 settimane
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Numero e gravità degli eventi avversi
Lasso di tempo: 28 e 52 settimane
|
La differenza nel numero e nella gravità degli eventi avversi a 28 e 52 settimane tra i pazienti sottoposti a riduzione della dose guidata dalla concentrazione o a dosaggio standard.
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28 e 52 settimane
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Livello di droga
Lasso di tempo: 52 settimane
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La differenza nei livelli di farmaco nel gruppo di intervento tra la settimana 0 e la 52.
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52 settimane
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Prospettiva del paziente verso il monitoraggio terapeutico dei farmaci
Lasso di tempo: 52 settimane
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Verrà utilizzato un questionario per valutare la prospettiva dei pazienti nei confronti del monitoraggio terapeutico dei farmaci.
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52 settimane
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Gertjan Wolbink, MD, PhD, Reade Rheumatology Research Institute
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Kneepkens EL, van den Oever I, Plasencia CH, Pascual-Salcedo D, de Vries A, Hart M, Nurmohamed MT, Balsa A, Rispens T, Wolbink G. Serum tocilizumab trough concentration can be used to monitor systemic IL-6 receptor blockade in patients with rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort study. Scand J Rheumatol. 2017 Mar;46(2):87-94. doi: 10.1080/03009742.2016.1183039. Epub 2016 Jul 20.
- l'Ami MJ, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van Vollenhoven RF, Rispens T, Boers M, Wolbink GJ. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2018 Apr;77(4):484-487. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211781. Epub 2017 Sep 22.
- Frey N, Grange S, Woodworth T. Population pharmacokinetic analysis of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2010 Jul;50(7):754-66. doi: 10.1177/0091270009350623. Epub 2010 Jan 23.
- Bastida C, Ruiz-Esquide V, Pascal M, de Vries Schultink AHM, Yague J, Sanmarti R, Huitema ADR, Soy D. Fixed dosing of intravenous tocilizumab in rheumatoid arthritis. Results from a population pharmacokinetic analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr;84(4):716-725. doi: 10.1111/bcp.13500. Epub 2018 Feb 7.
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- TODORA
- 2018-004605-57 (Numero EudraCT)
- NL68462.029.19 (Altro identificatore: Medical Ethical Committee VUmc, Amsterdam)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
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Prove cliniche su Tocilizumab
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