Verwendung von Tocilizumab-Medikamentenspiegeln zur Optimierung der Behandlung bei RA (TODORA)

Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf den IL-6-Rezeptor (IL-6R) abzielt. Es hat sich als wirksam bei der Verringerung von Entzündungen und Symptomen bei rheumatoider Arthritis (RA) erwiesen. Die registrierte Standarddosis von Tocilizumab subkutan (sc) beträgt 162 mg wöchentlich für jeden Patienten. Alle mit RA diagnostizierten und mit Tocilizumab sc behandelten Patienten erhalten die gleiche Dosis, sodass die Behandlung mit teuren Biologika derzeit auf einem „one size fits all“-Ansatz basiert. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik von Tocilizumab führt diese Standarddosis zu einer großen Bandbreite an Serumkonzentrationen. Bei der Suche nach einer Optimierung der Dosis für einzelne Patienten wurde gezeigt, dass Serumspiegel von 1 mg/l Tocilizumab ausreichen, um den IL-6-Rezeptor systemisch zu blockieren, was durch eine Verringerung der CRP-Spiegel bei Patienten mit diesen niedrigen Talkonzentrationen angezeigt wird. Daher ist es wahrscheinlich, dass ein erheblicher Teil der Patienten Tocilizumab überexponiert ist. Diese Überbehandlung ist eine Verschwendung von Gesundheitsressourcen und kann mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse, hauptsächlich Infektionen, verbunden sein.

Wir glauben, dass eine Überexposition effektiv reduziert werden kann, indem die im Serum einzelner Patienten gefundenen Wirkstoffkonzentrationen genutzt werden. Unsere Hypothese ist daher, dass eine Reduzierung der Dosis im Rahmen des therapeutischen Arzneimittelmonitorings (TDM) die klinische Krankheitsaktivität und -sicherheit nicht beeinträchtigt, während sie die Kosten senkt.

Basierend auf früheren Studien glauben wir, dass eine Konzentration um 5 mg/l ausreicht, um den maximalen Behandlungseffekt zu erreichen. Daher wurde eine Tapering-Strategie entwickelt, die auf Serumkonzentrationen um 5 mg/l abzielt. Eine Monte-Carlo-Modellierung wurde durchgeführt, um die in dieser Studie zu verwendende Grenzkonzentration für die Intervallverlängerung zu bestimmen. Es wurden Simulationen durchgeführt und es wurde festgestellt, dass Patienten mit Talkonzentrationen über 15 mg/l ihr Dosierungsintervall sicher verlängern können, da dies bei der Mehrzahl der Patienten zu Spiegeln um 5 mg/l führt.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine 52-wöchige randomisierte, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mindestens in den vorangegangenen 6 Monaten mit wöchentlich 162 mg Tocilizumab subkutan behandelt wurden. Nachdem während des Baseline-Besuchs die Einverständniserklärung eingeholt wurde, wird Blut abgenommen, um die Talkonzentrationen des Medikaments zu messen. Patienten mit einer Tocilizumab-Konzentration über 15 mg/l werden nach dem Zufallsprinzip einer Dosisreduktion durch Erhöhung ihres Dosierungsintervalls von einmal wöchentlich auf einmal alle zwei Wochen oder einer Fortsetzung ihrer Tocilizumab-Dosis (Standarddosis) zugeteilt. Nach der Randomisierung werden die Patienten über einen Zeitraum von 52 Wochen nachbeobachtet. Daten zum Krankheitsstatus und zur Funktionsfähigkeit werden während des Ausgangsbesuchs und 12, 28, 40 und 52 Wochen danach erhoben. Bei diesen Besuchen wird den Patienten auch Blut abgenommen. Alle Patienten mit Konzentrationen unter 15 mg/l während des ersten Studienbesuchs werden nicht randomisiert und alle setzen die Standardbehandlung fort. Bei dieser Patientengruppe wird nur eine Nachuntersuchung nach 52 Wochen durchgeführt.

Die Patienten können sich auch für die Teilnahme an einer Teilstudie entscheiden, in der der von Sanquin (Amsterdam) entwickelte Fingerstich zur Messung der Wirkstoffspiegel von Tocilizumab validiert wird. Dieser Teil der Studie umfasst die Durchführung von drei Fingerstichen. Diese Fingerstiche werden während des Besuchs in Woche 12 mit Hilfe einer Krankenschwester und zu Hause in den zwei Wochen nach diesem Besuch durchgeführt.