Uso dos Níveis do Medicamento Tocilizumabe para Otimizar o Tratamento na AR (TODORA)

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao receptor de IL-6 (IL-6R). Provou ser eficaz na redução da inflamação e dos sintomas da artrite reumatóide (AR). A dose padrão registrada de tocilizumabe por via subcutânea (sc) é de 162 mg semanalmente para cada paciente. Todos os pacientes diagnosticados com AR e tratados com tocilizumabe sc recebem a mesma dose, portanto, o tratamento com biológicos caros é atualmente baseado em uma abordagem de "tamanho único". Devido à grande variabilidade interindividual na farmacocinética de tocilizumabe, esta dose padrão resulta em uma ampla gama de concentrações séricas. Na busca de otimizar a dose para cada paciente, foi demonstrado que níveis séricos de 1 mg/L de tocilizumabe são adequados para bloquear o receptor de IL-6 sistemicamente, conforme indicado pela redução dos níveis de PCR em pacientes com essas baixas concentrações mínimas. Portanto, é provável que uma proporção substancial de pacientes seja superexposta ao tocilizumabe. Esse tratamento excessivo é um desperdício de recursos de saúde e pode estar associado a um risco aumentado de eventos adversos, principalmente infecções.

Acreditamos que a superexposição pode ser reduzida efetivamente fazendo uso das concentrações de drogas encontradas no soro de pacientes individuais. Nossa hipótese é, portanto, que a redução da dose no contexto do monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) não afeta a atividade clínica da doença e a segurança, embora reduza os custos.

Com base em estudos anteriores, acreditamos que uma concentração em torno de 5 mg/L é suficiente para atingir o efeito máximo do tratamento. Portanto, a estratégia de redução gradual foi desenvolvida visando concentrações séricas em torno de 5 mg/L. A modelagem de Monte Carlo foi realizada para determinar a concentração de corte para prolongamento do intervalo a ser usada neste estudo. Simulações foram realizadas e verificou-se que pacientes com concentrações mínimas acima de 15 mg/L podem prolongar com segurança seu intervalo de dosagem, pois isso resultará em níveis em torno de 5 mg/L na maioria dos pacientes.

Este estudo é um estudo randomizado, multicêntrico e de não inferioridade de 52 semanas em pacientes com artrite reumatoide tratados com tocilizumabe 162 mg por via subcutânea semanalmente por pelo menos 6 meses anteriores. Depois que o consentimento informado for obtido durante a visita inicial, o sangue será coletado para medir as concentrações mínimas do medicamento. Os pacientes com uma concentração de tocilizumabe acima de 15 mg/L serão aleatoriamente designados para redução da dose, aumentando seu intervalo de dosagem de uma vez por semana para uma vez a cada duas semanas, ou para a continuação de sua dose de tocilizumabe (dose padrão). Após a randomização, os pacientes são acompanhados por um período de 52 semanas. Os dados relativos ao estado e funcionamento da doença serão coletados durante a visita inicial e 12, 28, 40 e 52 semanas depois. O sangue também será coletado dos pacientes durante essas visitas. Todos os pacientes com concentrações abaixo de 15 mg/L durante a primeira visita do estudo não serão randomizados e todos continuarão o tratamento padrão. Apenas uma visita de acompanhamento, após 52 semanas, será realizada neste grupo de pacientes.

Os pacientes também podem optar por participar de um subestudo em que a picada no dedo desenvolvida por Sanquin (Amsterdã) será validada para medir os níveis do medicamento tocilizumabe. Esta parte do estudo compreenderá a realização de três picadas no dedo. Essas picadas no dedo serão realizadas durante a visita na semana 12 com a ajuda de uma enfermeira e em casa durante as duas semanas após esta visita.