Použití hladin tocilizumabu k optimalizaci léčby u RA (TODORA)

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka zacílená na receptor IL-6 (IL-6R). Ukázalo se, že je účinný při snižování zánětu a příznaků revmatoidní artritidy (RA). Registrovaná standardní dávka tocilizumabu subkutánně (sc) je 162 mg týdně pro každého pacienta. Všichni pacienti s diagnózou RA a léčení tocilizumabem sc dostávají stejnou dávku, takže léčba drahými biologickými přípravky je v současnosti založena na přístupu „jedna velikost pro všechny“. Vzhledem k velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky tocilizumabu vede tato standardní dávka k širokému rozmezí sérových koncentrací. Při hledání optimalizace dávky pro jednotlivé pacienty bylo prokázáno, že sérové ​​hladiny 1 mg/l tocilizumabu jsou dostatečné k systémové blokaci receptoru IL-6, jak ukazuje snížení hladin CRP u pacientů s těmito nízkými minimálními koncentracemi. Proto je pravděpodobné, že podstatná část pacientů bude nadměrně exponována tocilizumabu. Tato nadměrná léčba je plýtváním se zdroji zdravotní péče a může být spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, zejména infekcí.

Domníváme se, že nadměrnou expozici lze účinně snížit využitím koncentrací léčiva nalezených v séru jednotlivých pacientů. Naší hypotézou tedy je, že snížení dávky v rámci terapeutického monitorování léků (TDM) neovlivní klinickou aktivitu a bezpečnost onemocnění, ale sníží náklady.

Na základě předchozích studií se domníváme, že koncentrace kolem 5 mg/l je dostatečná k dosažení maximálního účinku léčby. Proto byla vyvinuta strategie snižování s cílem dosáhnout sérových koncentrací kolem 5 mg/l. Pro stanovení mezní koncentrace pro prodloužení intervalu, která má být použita v této studii, bylo provedeno modelování Monte Carlo. Byly provedeny simulace a bylo zjištěno, že pacienti s minimálními koncentracemi nad 15 mg/l mohou bezpečně prodloužit svůj dávkovací interval, protože to u většiny pacientů povede k hladinám kolem 5 mg/l.

Tato studie je 52týdenní randomizovaná, multicentrická studie non-inferiority u pacientů s revmatoidní artritidou léčených subkutánním tocilizumabem 162 mg týdně po dobu alespoň 6 předchozích měsíců. Poté, co je během základní návštěvy získán informovaný souhlas, bude odebrána krev k měření minimálních koncentrací léku. Pacienti s koncentrací tocilizumabu nad 15 mg/l budou náhodně přiřazeni ke snížení dávky zvýšením jejich dávkovacího intervalu z jednou týdně na jednou za dva týdny nebo k pokračování v dávce tocilizumabu (standardní dávka). Po randomizaci jsou pacienti sledováni po dobu 52 týdnů. Údaje týkající se stavu onemocnění a fungování budou shromážděny během základní návštěvy a 12, 28, 40 a 52 týdnů poté. Během těchto návštěv bude pacientům také odebrána krev. Všichni pacienti s koncentracemi pod 15 mg/l během první návštěvy studie nebudou randomizováni a všichni pokračují ve standardní léčbě. U této skupiny pacientů bude provedena pouze jedna kontrolní návštěva po 52 týdnech.

Pacienti se také mohou rozhodnout pro účast v dílčí studii, kde bude píchání do prstu vyvinuté společností Sanquin (Amsterdam) validováno k měření hladin léčiva tocilizumabu. Tato část studie bude zahrnovat provedení tří píchnutí do prstu. Tyto píchnutí do prstu budou provedeny během návštěvy ve 12. týdnu s pomocí sestry a doma během dvou týdnů po této návštěvě.