Human Absorption, Distribution and Metabolism Study (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Dette er et åbent, 2-delt studie designet til at vurdere den absolutte biotilgængelighed af belumosudil (KD025) og til at bestemme massebalancegenvinding, metabolitprofil og identifikation af metabolitstrukturer for [14C]-KD025 hos raske mandlige forsøgspersoner.

Primære mål

• For at bestemme den absolutte orale biotilgængelighed af KD025 (del 1)
• For at bestemme massebalancegendannelsen efter en enkelt oral dosis af [14C]-KD025 (del 2)
• At levere plasma-, urin- og fækale prøver til metabolitprofilering og strukturel identifikation (del 2)

Sekundære mål

• For at få information om oral PK af total radioaktivitet, KD025 og dets metabolitter KD025m1 og KD025m2, i plasma
• For at få information om den intravenøse (IV) farmakokinetik (PK) af [14C]-KD025 i plasma (del 1)
• For at bestemme ruterne og hastighederne for eliminering af [14C]-KD025 og tilhørende total radioaktivitet (del 2)
• At evaluere omfanget af fordelingen af ​​total radioaktivitet i blodceller (del 2)
• At vurdere den kvalitative og kvantitative metaboliske profil af [14C]-KD025 og udføre den strukturelle belysning af hovedmetabolitterne i plasma (der tegner sig for ≥ 10 % af cirkulerende total radioaktivitet) og i urin- og fækale prøver, der tegner sig for ≥ 10 % af det administrerede dosis (del 2)
• For at give yderligere oplysninger om sikkerhed og tolerabilitet for belumosudil

DEL 1:

Del 1 er en åben, ikke-randomiseret enkelt oral dosis efterfulgt af en IV mikrotracer vurdering hos 5 raske mandlige forsøgspersoner. Forsøgspersoner får en enkelt oral dosis belumosudil (KD025) 200 mg tablet (behandling A) i fødetilstand efter en standard morgenmad om morgenen dag 1. Forsøgspersonerne får derefter en IV-dosis på 100 μg [14C]-KD025 (a 'mikrodose'), der ikke indeholder mere end (NMT) 37 kBq (kilobecquerel; 1000 nanocurie [nCi]) [14C], som en 15 min IV-infusion (behandling B), begyndende 1,75 timer (h) efter den orale dosisadministration (behandling) A), dvs. 15 minutter [min] før det forventede tidspunkt for maksimal koncentration [Tmax] 2 timer) for den orale dosis.

Den planlagte tilmelding skal være på 6 fag for at sikre 4 evaluerbare fag. Et evaluerbart emne for del 1 vil blive defineret som et emne, der havde tilstrækkelige data til evaluering af undersøgelsens primære orale biotilgængelighedsmål.

Alle forsøgspersoner skal gennemgå foreløbige screeningsprocedurer for at bestemme deres berettigelse til del 1 og del 2 ved screeningbesøget (dag -28 til dag -2 i del 1). Forsøgspersoner skal indlægges i den kliniske enhed aftenen før administration af forsøgslægemiddel (IMP) (dag -1 i del 1) for at bekræfte egnethed og baseline-procedurer. Forsøgspersonerne vil blive doseret om morgenen efter indlæggelsen (dag 1 i del 1). Efter faste natten over (ca. 10 timer) skal forsøgspersonerne indtage en standardmorgenmad og modtage en enkelt dosis Belumosudil 200 mg tablet (behandling A) 30 minutter efter morgenmadens start. 1 time og 45 minutter (1,75 timer) efter behandling A-administration skal forsøgspersonerne modtage en IV-infusion af [14C]-KD025-opløsning, 100 µg (behandling B). Forsøgspersoner skal forblive på klinikken indtil 48 timer efter oral dosis (op til dag 3). Den mindste udvaskningsperiode mellem dosisadministrationer i del 1 og 2 er 7 dage.

DEL 2:

Del 2 er en åben-label, ikke-randomiseret absorption, distribution, metabolisme og elimination (ADME) vurdering hos 5 raske mandlige forsøgspersoner. Efter en minimumsudvaskningsperiode på 7 dage skal forsøgspersoner, der deltog i del 1 af undersøgelsen, indlægges i den kliniske enhed for deltagelse i del 2 af undersøgelsen. Forsøgspersonerne skal modtage en enkelt oral administration af [14C]-KD025 200 mg kapsel indeholdende NMT 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (Behandling C) i fødetilstand efter en standard morgenmad om morgenen dag 1.

En forsøgsperson i del 2 vil blive betragtet som evaluerbar, hvis de havde leveret biologiske prøver i op til 168 timer efter lægemiddeladministration eller viser >90 % massebalancerestitution eller < 1 % af den administrerede dosis elimineret i ekskrementer i 2 på hinanden følgende dage, alt efter hvad der var før.

Ca. 7 dage efter forsøgspersoner er udskrevet fra del 1 af undersøgelsen, skal forsøgspersonerne indlægges i den kliniske enhed om aftenen dagen før IMP-administration (dag -1 i del 2) for at bekræfte egnethed og baseline-procedurer.

Forsøgspersonerne skal doseres om morgenen efter indlæggelsen (dag 1 i del 2). Efter en faste natten over (ca. 10 timer) indtager forsøgspersonerne en standardmorgenmad og modtager en enkelt dosis på [14C]-KD025 200 mg kapsel (Behandling C) 30 minutter efter morgenmadens start. Forsøgspersoner skal forblive i klinikken indtil op til 168 timer efter dosering (op til dag 8 i del 2). Planen er, at forsøgspersoner frigives som en gruppe, når alle forsøgspersoner havde opnået en massebalance kumulativ restitution på > 90 %, eller hvis < 1 % af den administrerede dosis var blevet opsamlet i urin og fæces inden for 2 separate på hinanden følgende 24-timers perioder. Dette kan medføre, at forsøgspersonerne udskrives som gruppe inden afslutningen af ​​den planlagte opholdsperiode. Når udskrivningskriterierne eller den planlagte opholdsperiode er nået, skal forsøgspersonerne gennemgå udskrivningsvurderinger; indsamling af alle prøver (blod, urin og afføring) standses.

Hvis massebalancekriterierne ikke er opfyldt af alle forsøgspersoner på dag 8, kan opholdsperioden for de forsøgspersoner, der ikke opnår frigivelseskriterierne, forlænges op til maksimalt 216 timer efter dosis (dag 10 i del 2). I den ekstra opholdsperiode skal der kun opsamles urin og/eller afføring. Hvis kriteriet stadig ikke er opfyldt på dag 10, eller hvis yderligere ophold ikke anses for passende eller nødvendigt, kan der efter investigators skøn anmodes om hjemmeindsamling af urin og/eller afføring for individuelle forsøgspersoner. For at sikre forsøgspersonernes løbende trivsel, vil en opfølgende telefonsamtale finde sted 5 til 7 dage efter udskrivelsen fra undersøgelsen eller efter afslutningen af ​​den sidste indsamlingsperiode.