Human Absorption, Distribution and Metabolism Study (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Dette er en åpen, 2-delt studie designet for å vurdere den absolutte biotilgjengeligheten av belumosudil (KD025) og for å bestemme massebalansegjenoppretting, metabolittprofil og identifikasjon av metabolittstrukturer for [14C]-KD025 hos friske mannlige forsøkspersoner.

Primære mål

• For å bestemme den absolutte orale biotilgjengeligheten av KD025 (del 1)
• For å bestemme massebalansen gjenoppretting etter en enkelt oral dose av [14C]-KD025 (del 2)
• For å gi plasma-, urin- og avføringsprøver for metabolittprofilering og strukturell identifikasjon (del 2)

Sekundære mål

• For å få informasjon om oral PK av total radioaktivitet, KD025 og dets metabolitter KD025m1 og KD025m2, i plasma
• For å få informasjon om den intravenøse (IV) farmakokinetikken (PK) til [14C]-KD025 i plasma (del 1)
• For å bestemme ruter og hastigheter for eliminering av [14C]-KD025 og tilhørende total radioaktivitet (del 2)
• For å evaluere omfanget av distribusjon av total radioaktivitet til blodceller (del 2)
• For å vurdere den kvalitative og kvantitative metabolske profilen til [14C]-KD025 og utføre den strukturelle belysningen av hovedmetabolittene i plasma (som står for ≥ 10 % av sirkulerende total radioaktivitet) og i urin- og fekale prøver som utgjør ≥ 10 % av administrert dose (del 2)
• For å gi ytterligere informasjon om sikkerhet og toleranse for belumosudil

DEL 1:

Del 1 er en åpen, ikke-randomisert enkelt oral dose etterfulgt av en IV mikrosporingsvurdering hos 5 friske mannlige forsøkspersoner. Pasienter får en enkelt oral dose belumosudil (KD025) 200 mg tablett (behandling A), i matet tilstand etter en standard frokost om morgenen dag 1. Forsøkspersonene får deretter en IV-dose på 100 μg [14C]-KD025 (a 'mikrodose') som ikke inneholder mer enn (NMT) 37 kBq (kilobecquerel; 1000 nanocurie [nCi]) [14C], som en 15 min IV-infusjon (behandling B), som begynner 1,75 timer (h) etter oral doseadministrasjon (behandling) A), dvs. 15 minutter [min] før forventet tidspunkt for maksimal konsentrasjon [Tmax] 2 timer) for den orale dosen.

Planlagt påmelding skal være 6 emner for å sikre 4 evaluerbare emner. Et evaluerbart emne for del 1 vil bli definert som et emne som hadde tilstrekkelige data for evaluering av det primære orale biotilgjengelighetsmålet for studien.

Alle forsøkspersoner skal gjennomgå foreløpige screeningsprosedyrer for å fastslå om de er kvalifisert for del 1 og del 2 ved screeningbesøket (dag -28 til dag -2 i del 1). Forsøkspersonene skal legges inn i den kliniske enheten kvelden før administrering av undersøkelsesmedisin (IMP) (dag -1 i del 1) for bekreftelse av kvalifisering og grunnlinjeprosedyrer. Forsøkspersoner vil bli dosert morgenen etter innleggelse (dag 1 av del 1). Etter en faste over natten (ca. 10 timer), skal forsøkspersonene innta en standard frokost og motta en enkeltdose av Belumosudil 200 mg tablett (behandling A) 30 minutter etter frokoststart. 1 time og 45 minutter (1,75 timer) etter administrering av behandling A, skal pasientene motta en IV-infusjon av [14C]-KD025-løsning, 100 µg (behandling B). Pasienter skal forbli på klinikken inntil 48 timer etter oral dose (opp til dag 3). Minimum utvaskingsperiode mellom doseadministrasjoner i del 1 og 2 er 7 dager.

DEL 2:

Del 2 er en åpen, ikke-randomisert absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon (ADME) vurdering hos 5 friske mannlige forsøkspersoner. Etter en minimumsutvaskingsperiode på 7 dager, skal forsøkspersoner som deltok i del 1 av studien tas opp til den kliniske enheten for deltakelse i del 2 av studien. Pasienter skal få en enkelt oral administrering av [14C]-KD025 200 mg kapsel som inneholder NMT 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (Behandling C) i matet tilstand etter en standard frokost om morgenen dag 1.

Et forsøksperson i del 2 vil bli ansett som evaluerbart hvis de hadde levert biologiske prøver i opptil 168 timer etter legemiddeladministrering eller viser >90 % massebalansegjenoppretting, eller < 1 % av administrert dose eliminert i ekskrementer i 2 påfølgende dager, avhengig av hva som var før.

Omtrent 7 dager etter at forsøkspersonene er utskrevet fra del 1 av studien, skal forsøkspersonene legges inn i den kliniske enheten på kvelden dagen før IMP-administrasjon (dag -1 i del 2) for bekreftelse av kvalifisering og grunnlinjeprosedyrer.

Forsøkspersonene skal doseres om morgenen etter innleggelse (dag 1 i del 2). Etter en faste over natten (omtrent 10 timer), spiser forsøkspersonene en standard frokost og får en enkeltdose på [14C]-KD025 200 mg kapsel (behandling C) 30 minutter etter frokoststart. Pasienter skal forbli på klinikken inntil 168 timer etter dosering (opp til dag 8 i del 2). Planen er at forsøkspersoner skal frigjøres som en gruppe når alle forsøkspersoner hadde oppnådd en kumulativ massebalanse på > 90 % eller hvis < 1 % av den administrerte dosen hadde blitt samlet i urin og avføring innen 2 separate påfølgende 24-timersperioder. Dette kan føre til at forsøkspersonene skrives ut som gruppe før den planlagte oppholdsperioden er fullført. Når utslippskriteriene eller den planlagte oppholdsperioden er oppnådd, skal forsøkspersonene gjennomgå utslippsvurderinger; innsamling av alle prøver (blod, urin og avføring) stoppes.

Hvis massebalansekriteriene ikke er oppfylt av alle forsøkspersonene på dag 8, kan oppholdsperioden for forsøkspersonene som ikke oppnår frigjøringskriteriene forlenges til maksimalt 216 timer etter dose (dag 10 i del 2). I tilleggsbotiden skal det kun tas opp urin og/eller avføring. Hvis kriteriet fortsatt ikke er oppfylt innen dag 10, eller hvis ytterligere opphold ikke anses som hensiktsmessig eller nødvendig, kan det be om hjemmeinnsamling av urin og/eller avføring etter etterforskerens skjønn for individuelle forsøkspersoner. For å sikre løpende trivsel til forsøkspersonene, vil en oppfølgingstelefon finne sted 5 til 7 dager etter utskrivelse fra studien eller etter slutten av siste innsamlingsperiode.