Human Absorption, Distribution and Metabolism Study (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Dies ist eine offene, zweiteilige Studie zur Bewertung der absoluten Bioverfügbarkeit von Belumosudil (KD025) und zur Bestimmung der Wiederherstellung der Massenbilanz, des Metabolitenprofils und der Identifizierung von Metabolitenstrukturen für [14C]-KD025 bei gesunden männlichen Probanden.

Hauptziele

• Bestimmung der absoluten oralen Bioverfügbarkeit von KD025 (Teil 1)
• Bestimmung der Wiederherstellung der Massenbilanz nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-KD025 (Teil 2)
• Bereitstellung von Plasma-, Urin- und Stuhlproben für die Metaboliten-Profilierung und strukturelle Identifizierung (Teil 2)

Sekundäre Ziele

• Um Informationen über die orale PK der Gesamtradioaktivität, KD025 und seiner Metaboliten KD025m1 und KD025m2, im Plasma zu erhalten
• Um Informationen über die intravenöse (IV) Pharmakokinetik (PK) von [14C]-KD025 im Plasma zu erhalten (Teil 1)
• Bestimmung der Eliminationswege und -raten von [14C]-KD025 und der damit verbundenen Gesamtradioaktivität (Teil 2)
• Bewertung des Ausmaßes der Verteilung der Gesamtradioaktivität in Blutzellen (Teil 2)
• Bewertung des qualitativen und quantitativen Stoffwechselprofils von [14C]-KD025 und Durchführung der Strukturaufklärung der Hauptmetaboliten im Plasma (die ≥ 10 % der zirkulierenden Gesamtradioaktivität ausmachen) und in Urin- und Stuhlproben, die ≥ 10 % der verabreichten Menge ausmachen Dosis (Teil 2)
• Bereitstellung zusätzlicher Informationen zur Sicherheit und Verträglichkeit von Belumosudil

TEIL 1:

Teil 1 ist eine unverblindete, nicht randomisierte orale Einzeldosis, gefolgt von einer IV-Microtracer-Bewertung bei 5 gesunden männlichen Probanden. Die Probanden erhalten eine orale Einzeldosis Belumosudil (KD025) 200 mg Tablette (Behandlung A) im nüchternen Zustand nach einem Standardfrühstück am Morgen von Tag 1. Die Probanden erhalten dann eine IV-Dosis von 100 μg [14C]-KD025 (a „Mikrodosis“) mit nicht mehr als (NMT) 37 kBq (Kilobecquerel; 1000 Nanocurie [nCi]) [14C], als 15-minütige IV-Infusion (Behandlung B), beginnend 1,75 Stunden (h) nach der oralen Dosisverabreichung (Behandlung A), d. h. 15 Minuten [min] vor dem erwarteten Zeitpunkt der maximalen Konzentration [Tmax] 2 h) für die orale Dosis.

Geplant ist eine Immatrikulation von 6 Fächern, um 4 auswertbare Fächer zu gewährleisten. Ein auswertbarer Proband für Teil 1 wird als ein Proband definiert, der über ausreichende Daten zur Bewertung des primären Ziels der oralen Bioverfügbarkeit der Studie verfügt.

Alle Probanden müssen sich einem vorläufigen Screening-Verfahren unterziehen, um ihre Eignung für Teil 1 und Teil 2 beim Screening-Besuch (Tag -28 bis Tag -2 von Teil 1) festzustellen. Die Probanden müssen am Abend vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IMP) (Tag -1 von Teil 1) in die klinische Abteilung aufgenommen werden, um die Eignung und die Ausgangsverfahren zu bestätigen. Die Probanden werden am Morgen nach der Aufnahme (Tag 1 von Teil 1) behandelt. Nach einer nächtlichen Fastenzeit (ca. 10 h) nehmen die Probanden ein Standardfrühstück zu sich und erhalten 30 min nach Beginn des Frühstücks eine Einzeldosis Belumosudil 200 mg Tablette (Behandlung A). 1 h 45 min (1,75 h) nach der Verabreichung von Behandlung A erhalten die Probanden eine IV-Infusion von [ 14 C]-KD025-Lösung, 100 &mgr;g (Behandlung B). Die Probanden müssen bis zu 48 Stunden nach der oralen Dosis (bis zu Tag 3) in der Klinik bleiben. Die minimale Auswaschzeit zwischen den Verabreichungen der Dosen in Teil 1 und 2 beträgt 7 Tage.

TEIL 2:

Teil 2 ist eine offene, nicht randomisierte Bewertung der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination (ADME) bei 5 gesunden männlichen Probanden. Nach einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen sind Probanden, die an Teil 1 der Studie teilgenommen haben, für die Teilnahme an Teil 2 der Studie in die klinische Einheit aufzunehmen. Die Probanden erhalten eine einzelne orale Verabreichung von [14C]-KD025 200-mg-Kapsel mit NMT 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (Behandlung C) im nüchternen Zustand nach einem Standardfrühstück am Morgen von Tag 1.

Ein Proband in Teil 2 gilt als auswertbar, wenn er bis zu 168 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung biologische Proben abgegeben hat oder eine Wiederherstellung des Massengleichgewichts von > 90 % oder eine Ausscheidung von < 1 % der verabreichten Dosis in den Exkrementen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen aufweist, je nachdem, was der Fall war früher.

Ungefähr 7 Tage nach der Entlassung der Probanden aus Teil 1 der Studie müssen die Probanden am Abend des Tages vor der IMP-Verabreichung (Tag -1 von Teil 2) zur Bestätigung der Eignung und der Basisverfahren in die klinische Einheit aufgenommen werden.

Die Probanden sollen am Morgen nach der Aufnahme (Tag 1 von Teil 2) dosiert werden. Nach einem nächtlichen Fasten (ungefähr 10 h) konsumieren die Probanden ein Standardfrühstück und erhalten 30 min nach Beginn des Frühstücks eine Einzeldosis [14C]-KD025 200 mg Kapsel (Behandlung C). Die Probanden müssen bis zu 168 Stunden nach der Verabreichung (bis zu Tag 8 von Teil 2) in der Klinik bleiben. Es ist geplant, dass die Probanden als Gruppe entlassen werden, wenn alle Probanden eine kumulative Massenbilanz-Wiederfindung von > 90 % erreicht haben oder wenn < 1 % der verabreichten Dosis innerhalb von 2 getrennten aufeinanderfolgenden 24-Stunden-Zeiträumen im Urin und Stuhl gesammelt wurde. Dies kann dazu führen, dass die Probanden vor Ablauf der geplanten Aufenthaltsdauer als Gruppe entlassen werden. Nach Erreichen der Entlassungskriterien bzw. der geplanten Aufenthaltsdauer sind die Probanden einer Entlassungsprüfung zu unterziehen; die Entnahme aller Proben (Blut, Urin und Kot) wird gestoppt.

Wenn das Massenbilanzkriterium an Tag 8 nicht von allen Probanden erfüllt wurde, kann die Verweildauer für die Probanden, die die Freisetzungskriterien nicht erreichen, auf maximal 216 h nach der Verabreichung (Tag 10 von Teil 2) verlängert werden. Während der weiteren Aufenthaltsdauer sind nur Urin und/oder Kot zu sammeln. Wenn das Kriterium bis Tag 10 immer noch nicht erfüllt ist oder wenn ein zusätzlicher Aufenthalt nicht als angemessen oder notwendig erachtet wird, kann nach Ermessen des Prüfarztes für einzelne Probanden eine Sammlung von Urin und/oder Fäkalien zu Hause angefordert werden. Um das anhaltende Wohlergehen der Probanden sicherzustellen, findet 5 bis 7 Tage nach der Entlassung aus der Studie oder nach dem Ende des letzten Sammelzeitraums ein Folgetelefonat statt.