Badanie wchłaniania, dystrybucji i metabolizmu u ludzi (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Jest to otwarte, dwuczęściowe badanie mające na celu ocenę bezwzględnej biodostępności belumosudylu (KD025) oraz określenie przywracania bilansu masy, profilu metabolitów i identyfikacji struktur metabolitów [14C]-KD025 u zdrowych mężczyzn.

Główne cele

• Aby określić bezwzględną biodostępność doustną KD025 (część 1)
• Określenie powrotu równowagi masy po podaniu pojedynczej dawki doustnej [14C]-KD025 (część 2)
• Dostarczenie próbek osocza, moczu i kału do profilowania metabolitów i identyfikacji strukturalnej (część 2)

Cele drugorzędne

• Aby uzyskać informacje dotyczące doustnej farmakokinetyki całkowitej radioaktywności, KD025 i jej metabolitów KD025m1 i KD025m2, w osoczu
• Aby uzyskać informacje dotyczące farmakokinetyki (PK) [14C]-KD025 po podaniu dożylnym (IV) w osoczu (Część 1)
• Określenie dróg i szybkości eliminacji [14C]-KD025 i związanej z tym całkowitej radioaktywności (Część 2)
• Ocena zasięgu dystrybucji całkowitej radioaktywności do komórek krwi (Część 2)
• Aby ocenić jakościowy i ilościowy profil metaboliczny [14C]-KD025 oraz przeprowadzić strukturalne wyjaśnienie głównych metabolitów w osoczu (stanowiących ≥ 10% całkowitej radioaktywności krążącej) oraz w próbkach moczu i kału stanowiących ≥ 10% podanej dawka (część 2)
• Dostarczenie dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji belumosudilu

CZĘŚĆ 1:

Część 1 to otwarta, nierandomizowana pojedyncza dawka doustna, po której następuje ocena mikroznacznika IV u 5 zdrowych mężczyzn. Pacjenci otrzymują pojedynczą dawkę doustną belumosudylu (KD025) w tabletce 200 mg (leczenie A), po posiłku, po standardowym śniadaniu rano dnia 1. Następnie pacjenci otrzymują dawkę dożylną 100 μg [14C]-KD025 (a „mikrodawka”) zawierająca nie więcej niż (NMT) 37 kBq (kilobekkerel; 1000 nanocurie [nCi]) [14C], jako 15-minutowy wlew dożylny (leczenie B), rozpoczynający się 1,75 godziny (h) po podaniu dawki doustnej (leczenie A), tj. 15 minut [min] przed przewidywanym czasem maksymalnego stężenia [Tmax] 2 h) dla dawki doustnej.

Planowany nabór ma obejmować 6 przedmiotów, aby zapewnić 4 przedmioty podlegające ocenie. Podmiot podlegający ocenie w Części 1 zostanie zdefiniowany jako podmiot, który miał wystarczające dane do oceny głównego celu badania dotyczącego dostępności biologicznej po podaniu doustnym.

Wszyscy uczestnicy mają zostać poddani wstępnym procedurom przesiewowym w celu ustalenia, czy kwalifikują się do części 1 i części 2 podczas wizyty przesiewowej (od dnia -28 do dnia -2 części 1). Pacjenci mają zostać przyjęci do jednostki klinicznej wieczorem przed podaniem badanego produktu leczniczego (IMP) (dzień -1 części 1) w celu potwierdzenia kwalifikacji i podstawowych procedur. Pacjenci otrzymają dawkę następnego ranka po przyjęciu (Dzień 1 części 1). Po całonocnym poście (około 10 godzin), osobniki spożywają standardowe śniadanie i otrzymują pojedynczą dawkę tabletki Belumosudil 200 mg (leczenie A) 30 minut po rozpoczęciu śniadania. Po 1 godzinie 45 minutach (1,75 godziny) po podaniu Traktowania A, osobniki mają otrzymać IV wlew roztworu [14C]-KD025, 100 µg (Leczenie B). Pacjenci mają pozostać w klinice do 48 godzin po podaniu dawki (do dnia 3). Minimalny okres wypłukiwania pomiędzy podaniem dawki w części 1 i 2 wynosi 7 dni.

CZĘŚĆ 2:

Część 2 to otwarta, nierandomizowana ocena wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (ADME) u 5 zdrowych mężczyzn. Po minimalnym okresie wypłukiwania wynoszącym 7 dni osoby, które brały udział w części 1 badania, zostaną przyjęte do jednostki klinicznej w celu udziału w części 2 badania. Osobnicy otrzymują pojedyncze podanie doustne kapsułki [14C]-KD025 200 mg zawierającej NMT 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (leczenie C) w stanie po posiłku, po standardowym śniadaniu rano dnia 1.

Pacjent w Części 2 zostanie uznany za kwalifikującego się do oceny, jeśli dostarczył próbki biologiczne do 168 godzin po podaniu leku lub wykaże >90% powrót do równowagi masy lub <1% podanej dawki jest wydalane z wydalinami przez 2 kolejne dni, w zależności od tego, który z nich był wcześniej.

Około 7 dni po wypisaniu pacjentów z części 1 badania, pacjentów należy przyjąć do jednostki klinicznej wieczorem w dniu poprzedzającym podanie IMP (dzień -1 części 2) w celu potwierdzenia kwalifikowalności i podstawowych procedur.

Osobnikom należy podawać dawkę rano po przyjęciu (Dzień 1 części 2). Po całonocnym poście (około 10 godzin), osobniki spożywają standardowe śniadanie i otrzymują pojedynczą dawkę [14C]-KD025 200 mg kapsułki (leczenie C) 30 minut po rozpoczęciu śniadania. Pacjenci mają pozostać w klinice do 168 godzin po podaniu dawki (do dnia 8 części 2). Planuje się, że pacjenci zostaną wypuszczeni jako grupa, gdy wszyscy osiągną skumulowany bilans masy > 90% lub jeśli < 1% podanej dawki zostanie zebrane z moczem i kałem w ciągu 2 oddzielnych kolejnych 24-godzinnych okresów. Może to skutkować grupowym wypisaniem badanych przed zakończeniem planowanego okresu pobytu. Po spełnieniu kryteriów wypisu lub planowanego okresu pobytu badani mają zostać poddani ocenie wypisu; wstrzymanie pobierania wszystkich próbek (krwi, moczu i kału).

Jeżeli kryteria bilansu masy nie zostały spełnione przez wszystkich pacjentów w dniu 8, okres przebywania pacjentów, którzy nie osiągnęli kryteriów zwolnienia, może zostać przedłużony maksymalnie do 216 godzin po podaniu dawki (dzień 10 części 2). W czasie dodatkowego pobytu pobierany jest wyłącznie mocz i/lub kał. Jeśli kryterium nadal nie zostanie spełnione do dnia 10 lub jeśli dodatkowa rezydencja nie zostanie uznana za odpowiednią lub konieczną, wówczas badacz może poprosić o domowe pobieranie moczu i/lub kału dla poszczególnych pacjentów, według uznania. Aby zapewnić stałe dobre samopoczucie pacjentów, kolejna rozmowa telefoniczna odbędzie się 5 do 7 dni po wypisie z badania lub po zakończeniu ostatniego okresu zbierania danych.