Human Absorption, Distribution and Metabolism Study (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Detta är en öppen, tvådelad studie utformad för att bedöma den absoluta biotillgängligheten av belumosudil (KD025) och för att bestämma massbalansåtervinning, metabolitprofil och identifiering av metabolitstrukturer för [14C]-KD025 hos friska manliga försökspersoner.

Primära mål

• För att bestämma den absoluta orala biotillgängligheten av KD025 (del 1)
• För att bestämma massbalansåterhämtningen efter en enda oral dos av [14C]-KD025 (del 2)
• För att tillhandahålla plasma-, urin- och fekala prover för metabolitprofilering och strukturell identifiering (del 2)

Sekundära mål

• För att få information om oral PK av total radioaktivitet, KD025 och dess metaboliter KD025m1 och KD025m2, i plasma
• För att få information om den intravenösa (IV) farmakokinetiken (PK) av [14C]-KD025 i plasma (del 1)
• För att bestämma vägarna och hastigheterna för eliminering av [14C]-KD025 och tillhörande total radioaktivitet (del 2)
• För att utvärdera omfattningen av distributionen av total radioaktivitet till blodkroppar (del 2)
• Att bedöma den kvalitativa och kvantitativa metaboliska profilen för [14C]-KD025 och utföra den strukturella belysningen av huvudmetaboliterna i plasma (som står för ≥ 10 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten) och i urin- och fekala prover som står för ≥ 10 % av administrerat dos (del 2)
• För att ge ytterligare information om säkerhet och tolerabilitet för belumosudil

DEL 1:

Del 1 är en öppen, icke-randomiserad oral enkeldos följt av en IV-mikrospårbedömning hos 5 friska manliga försökspersoner. Försökspersoner får en oral engångsdos av belumosudil (KD025) 200 mg tablett (behandling A), i mattillstånd efter en standardfrukost på morgonen dag 1. Försökspersonerna får sedan en IV-dos på 100 μg [14C]-KD025 (a) 'mikrodos') innehållande högst (NMT) 37 kBq (kilobecquerel; 1000 nanocurie [nCi]) [14C], som en 15 min IV-infusion (behandling B), med början 1,75 timmar (h) efter den orala dosen (behandling) A), dvs 15 minuter [min] före den förväntade tidpunkten för maximal koncentration [Tmax] 2 timmar) för den orala dosen.

Planerad inskrivning ska vara 6 ämnen för att säkerställa 4 utvärderbara ämnen. En utvärderbar subjekt för del 1 kommer att definieras som en subjekt som hade tillräckliga data för utvärdering av studiens primära orala biotillgänglighetsmål.

Alla försökspersoner ska genomgå preliminära screeningprocedurer för att avgöra om de är berättigade till del 1 och del 2 vid screeningbesöket (dag -28 till dag -2 i del 1). Försökspersonerna ska läggas in på den kliniska enheten kvällen före administrering av prövningsläkemedel (IMP) (dag -1 i del 1) för bekräftelse av behörighet och baslinjeprocedurer. Försökspersonerna kommer att doseras på morgonen efter intagningen (dag 1 av del 1). Efter en fasta över natten (cirka 10 timmar) ska försökspersonerna äta en standardfrukost och få en engångsdos av Belumosudil 200 mg tablett (behandling A) 30 minuter efter frukoststart. 1 timme och 45 minuter (1,75 timmar) efter administrering av behandling A ska försökspersonerna få en IV-infusion av [14C]-KD025-lösning, 100 µg (behandling B). Försökspersonerna ska stanna kvar på kliniken upp till 48 timmar efter oral dos (upp till dag 3). Minsta uttvättningsperiod mellan dosadministrationerna i del 1 och 2 är 7 dagar.

DEL 2:

Del 2 är en öppen, icke-randomiserad bedömning av absorption, distribution, metabolism och eliminering (ADME) hos 5 friska manliga försökspersoner. Efter en period på minst 7 dagar, ska försökspersoner som deltog i del 1 av studien tas in på den kliniska enheten för deltagande i del 2 av studien. Försökspersonerna ska få en enda oral administrering av [14C]-KD025 200 mg kapsel innehållande NMT 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (Behandling C) i matat tillstånd efter en standardfrukost på morgonen dag 1.

En försöksperson i del 2 kommer att anses vara utvärderbar om de hade tillhandahållit biologiska prover i upp till 168 timmar efter läkemedelsadministrering eller visar >90 % återhämtning av massbalansen, eller < 1 % av den administrerade dosen eliminerad i exkreta under 2 på varandra följande dagar, beroende på vilket som var förr.

Ungefär 7 dagar efter att försökspersoner har skrivits ut från del 1 av studien, ska försökspersonerna läggas in på den kliniska enheten på kvällen dagen före administrering av IMP (Dag -1 i del 2) för bekräftelse av behörighet och baslinjeprocedurer.

Försökspersonerna ska doseras på morgonen efter intagningen (dag 1 av del 2). Efter en fasta över natten (cirka 10 timmar) äter försökspersonerna en standardfrukost och får en engångsdos av [14C]-KD025 200 mg kapsel (behandling C) 30 minuter efter frukoststart. Försökspersonerna ska stanna kvar på kliniken till upp till 168 timmar efter dosering (upp till dag 8 i del 2). Planen är att försökspersonerna ska släppas som en grupp när alla försökspersoner hade uppnått en kumulativ massbalansåterhämtning på > 90 % eller om < 1 % av den administrerade dosen hade samlats in i urin och avföring inom 2 separata på varandra följande 24-timmarsperioder. Detta kan leda till att försökspersonerna skrivs ut som grupp innan den planerade vistelseperioden är slut. När utskrivningskriterierna eller den planerade vistelseperioden har uppnåtts ska försökspersonerna genomgå utskrivningsbedömningar; insamling av alla prover (blod, urin och avföring) stoppas.

Om massbalanskriterierna inte har uppfyllts av alla försökspersoner på dag 8, kan uppehållsperioden för de försökspersoner som inte uppnår frisättningskriterierna förlängas upp till maximalt 216 timmar efter dosering (dag 10 i del 2). Under den extra uppehållstiden ska endast urin och/eller avföring tas upp. Om kriteriet fortfarande inte är uppfyllt senast dag 10, eller om ytterligare uppehållstillstånd inte anses lämpligt eller nödvändigt, kan heminsamling av urin och/eller avföring begäras efter utredarens gottfinnande för enskilda försökspersoner. För att säkerställa försökspersonernas fortsatta välbefinnande kommer ett uppföljande telefonsamtal att äga rum 5 till 7 dagar efter utskrivningen från studien eller efter utgången av den sista insamlingsperioden.