Estudio de Absorción, Distribución y Metabolismo Humano (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Este es un estudio abierto de 2 partes diseñado para evaluar la biodisponibilidad absoluta de belumosudil (KD025) y para determinar la recuperación del balance de masas, el perfil de metabolitos y la identificación de estructuras de metabolitos para [14C]-KD025 en sujetos masculinos sanos.

Objetivos principales

• Para determinar la biodisponibilidad oral absoluta de KD025 (Parte 1)
• Determinar la recuperación del balance de masas después de una dosis oral única de [14C]-KD025 (Parte 2)
• Proporcionar muestras de plasma, orina y heces para el perfilado de metabolitos y la identificación estructural (Parte 2)

Objetivos secundarios

• Obtener información sobre la PK oral de radiactividad total, KD025 y sus metabolitos KD025m1 y KD025m2, en plasma
• Para obtener información sobre la farmacocinética (PK) intravenosa (IV) de [14C]-KD025 en plasma (Parte 1)
• Determinar las rutas y tasas de eliminación de [14C]-KD025 y la radiactividad total asociada (Parte 2)
• Evaluar el grado de distribución de la radiactividad total en las células sanguíneas (Parte 2)
• Evaluar el perfil metabólico cualitativo y cuantitativo de [14C]-KD025 y realizar la elucidación estructural de los principales metabolitos en plasma (que representan ≥ 10 % de la radiactividad total circulante) y en muestras de orina y heces que representan ≥ 10 % de la radiactividad administrada dosis (Parte 2)
• Proporcionar información adicional sobre la seguridad y la tolerabilidad del belumosudil

PARTE 1:

La Parte 1 es una dosis oral única no aleatorizada de etiqueta abierta seguida de una evaluación de microtrazador IV en 5 sujetos masculinos sanos. Los sujetos reciben una dosis oral única de belumosudil (KD025) tableta de 200 mg (Tratamiento A), en el estado de alimentación después de un desayuno estándar en la mañana del día 1. Luego, los sujetos reciben una dosis IV de 100 μg [14C]-KD025 (una 'microdosis') que contiene no más de (NMT) 37 kBq (kilobecquerel; 1000 nanocurio [nCi]) [14C], como una infusión IV de 15 min (Tratamiento B), comenzando 1,75 horas (h) después de la administración de la dosis oral (Tratamiento A), es decir, 15 minutos [min] antes del tiempo esperado de concentración máxima [Tmax] 2 h) para la dosis oral.

La inscripción prevista es de 6 asignaturas para garantizar 4 asignaturas evaluables. Un sujeto evaluable para la Parte 1 se definirá como un sujeto que tenía datos suficientes para la evaluación del objetivo primario de biodisponibilidad oral del estudio.

Todos los sujetos deben someterse a procedimientos de selección preliminares para determinar su elegibilidad para la Parte 1 y la Parte 2 en la visita de selección (Día -28 a Día -2 de la Parte 1). Los sujetos deben ser admitidos en la unidad clínica la noche anterior a la administración del medicamento en investigación (IMP) (Día -1 de la Parte 1) para confirmar la elegibilidad y los procedimientos de referencia. Se dosificará a los sujetos a la mañana siguiente de la admisión (Día 1 de la Parte 1). Después de un ayuno nocturno (aproximadamente 10 h), los sujetos deben consumir un desayuno estándar y recibir una dosis única de Belumosudil 200 mg Tablet (Tratamiento A) 30 min después del comienzo del desayuno. 1 h 45 min (1,75 h) después de la administración del Tratamiento A, los sujetos deben recibir una infusión IV de solución de [14C]-KD025, 100 µg (Tratamiento B). Los sujetos deben permanecer residentes en la clínica hasta 48 horas después de la dosis oral (hasta el Día 3). El período de lavado mínimo entre las administraciones de dosis en las Partes 1 y 2 es de 7 días.

PARTE 2:

La Parte 2 es una evaluación de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) de etiqueta abierta y no aleatoria en 5 sujetos masculinos sanos. Después de un período de lavado mínimo de 7 días, los sujetos que participaron en la Parte 1 del estudio deben ser admitidos en la unidad clínica para participar en la Parte 2 del estudio. Los sujetos deben recibir una única administración oral de [14C]-KD025 Cápsula de 200 mg que contiene no más de 9,8 MBq (266 µCi) [14C] (Tratamiento C) con alimentos después de un desayuno estándar en la mañana del Día 1.

Un sujeto en la Parte 2 se considerará evaluable si ha proporcionado muestras biológicas hasta 168 horas después de la administración del fármaco o si demuestra una recuperación del balance de masa >90 % o <1 % de la dosis administrada eliminada en las excretas durante 2 días consecutivos, lo que haya sido cuanto antes.

Aproximadamente 7 días después de que los sujetos sean dados de alta de la Parte 1 del estudio, los sujetos deben ser admitidos en la unidad clínica la noche del día anterior a la administración de IMP (Día -1 de la Parte 2) para confirmar la elegibilidad y los procedimientos de referencia.

Los sujetos deben recibir la dosis a la mañana siguiente de la admisión (Día 1 de la Parte 2). Después de un ayuno nocturno (aproximadamente 10 h), los sujetos consumen un desayuno estándar y reciben una dosis única de [14C]-KD025 Cápsula de 200 mg (Tratamiento C) 30 min después del comienzo del desayuno. Los sujetos deben permanecer en la clínica hasta 168 horas después de la administración de la dosis (hasta el Día 8 de la Parte 2). El plan es que los sujetos sean dados de alta como grupo cuando todos los sujetos hayan logrado una recuperación acumulativa del balance de masa de > 90 % o si < 1 % de la dosis administrada se haya recolectado en la orina y las heces dentro de 2 períodos consecutivos separados de 24 horas. Esto puede resultar en que los sujetos sean dados de alta como grupo antes de completar el período de residencia planificado. Una vez cumplidos los criterios de alta o el período de residencia previsto, los sujetos se someterán a evaluaciones de alta; se detiene la recolección de todas las muestras (sangre, orina y heces).

Si todos los sujetos no han cumplido los criterios de equilibrio de masas el día 8, el período de residencia para los sujetos que no cumplan los criterios de liberación puede extenderse hasta un máximo de 216 h después de la dosis (día 10 de la parte 2). Durante el período de residencia adicional, solo se recolectará orina y/o heces. Si el criterio aún no se cumple para el Día 10, o si la residencia adicional no se considera apropiada o necesaria, entonces se pueden solicitar recolecciones domiciliarias de orina y/o heces a discreción del Investigador para sujetos individuales. Para garantizar el bienestar continuo de los sujetos, se realizará una llamada telefónica de seguimiento de 5 a 7 días después del alta del estudio o después del final del último período de recolección.