Studie lidské absorpce, distribuce a metabolismu (hAME) [14C]-KD025 (KD025-108)

Toto je otevřená dvoudílná studie navržená k posouzení absolutní biologické dostupnosti belumosudilu (KD025) a ke stanovení obnovy hmotnostní bilance, profilu metabolitů a identifikaci struktur metabolitů pro [14C]-KD025 u zdravých mužů.

Primární cíle

• Pro stanovení absolutní perorální biologické dostupnosti KD025 (část 1)
• Stanovení obnovy hmotnostní bilance po jedné perorální dávce [14C]-KD025 (část 2)
• Poskytnout vzorky plazmy, moči a stolice pro profilování metabolitů a strukturální identifikaci (část 2)

Sekundární cíle

• K získání informací o perorální PK celkové radioaktivity KD025 a jeho metabolitů KD025m1 a KD025m2 v plazmě
• Chcete-li získat informace týkající se intravenózní (IV) farmakokinetiky (PK) [14C]-KD025 v plazmě (část 1)
• K určení cest a rychlostí eliminace [14C]-KD025 a související celkové radioaktivity (část 2)
• Vyhodnotit rozsah distribuce celkové radioaktivity do krevních buněk (část 2)
• K posouzení kvalitativního a kvantitativního metabolického profilu [14C]-KD025 a provedení strukturního objasnění hlavních metabolitů v plazmě (připadající na ≥ 10 % celkové radioaktivity v oběhu) a ve vzorcích moči a stolice představujících ≥ 10 % podané dávka (část 2)
• Poskytnout další informace o bezpečnosti a snášenlivosti belumosudilu

ČÁST 1:

Část 1 je otevřená, nerandomizovaná jednotlivá perorální dávka následovaná IV mikrotracerem u 5 zdravých mužů. Jedinci dostanou jednu perorální dávku belumosudilu (KD025) 200 mg tableta (léčba A) ve stavu nasycení po standardní snídani ráno 1. dne. Jedinci pak dostanou IV dávku 100 μg [14C]-KD025 (a „mikrodóza“) obsahující ne více než (NMT) 37 kBq (kilobecquerel; 1000 nanocurie [nCi]) [14C], jako 15minutová IV infuze (léčba B), začínající 1,75 hodiny (h) po perorálním podání dávky (léčba A), tj. 15 minut [min] před očekávanou dobou maximální koncentrace [Tmax] 2 h) pro perorální dávku.

Plánovaný zápis je 6 předmětů, aby byly zajištěny 4 hodnotitelné předměty. Hodnotitelný subjekt pro část 1 bude definován jako subjekt, který měl dostatek dat pro hodnocení primárního cíle studie orální biologické dostupnosti.

Všechny subjekty mají podstoupit předběžné screeningové postupy, aby se určila jejich způsobilost pro část 1 a část 2 při screeningové návštěvě (den -28 až den -2 části 1). Subjekty mají být přijaty na klinickou jednotku večer před podáním hodnoceného léčivého přípravku (IMP) (den -1 části 1) za účelem potvrzení způsobilosti a základních postupů. Subjektům bude dávka podávána ráno po přijetí (1. den části 1). Po celonočním hladovění (přibližně 10 hodin) mají subjekty konzumovat standardní snídani a 30 minut po začátku snídaně dostanou jednu dávku přípravku Belumodulil 200 mg tablety (léčba A). V 1 h 45 min (1,75 h) po podání léčby A mají subjekty dostat IV infuzi roztoku [14C]-KD025, 100 ug (léčba B). Subjekty mají zůstat rezidenty na klinice až do 48 hodin po perorální dávce (do 3. dne). Minimální vymývací období mezi podáním dávek v části 1 a 2 je 7 dní.

ČÁST 2:

Část 2 je otevřené, nerandomizované hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u 5 zdravých mužských subjektů. Po minimálním vymývacím období 7 dnů mají být subjekty, které se zúčastnily části 1 studie, přijaty do klinické jednotky pro účast v části 2 studie. Subjekty mají dostat jednorázové perorální podání [14C]-KD025 200 mg tobolky obsahující NMT 9,8 MBq (266 uCi) [14C] (léčba C) ve stavu nasycení po standardní snídani ráno 1.

Subjekt v části 2 bude považován za hodnotitelný, pokud poskytl biologické vzorky po dobu až 168 hodin po podání léku nebo prokáže > 90 % obnovení hmotnostní bilance nebo < 1 % podané dávky vyloučené v exkrementech po 2 po sobě jdoucí dny, podle toho, co bylo dříve.

Přibližně 7 dní poté, co jsou subjekty propuštěny z části 1 studie, mají být subjekty přijaty na klinickou jednotku večer v den před podáním IMP (den -1 části 2) za účelem potvrzení způsobilosti a základních postupů.

Subjektům se dávka podává ráno po přijetí (1. den části 2). Po celonočním hladovění (přibližně 10 hodin) jedinci konzumují standardní snídani a 30 minut po začátku snídaně obdrží jednu dávku [14C]-KD025 200 mg kapsle (léčba C). Subjekty mají zůstat na klinice až 168 hodin po podání dávky (až do 8. dne části 2). Plán je pro subjekty, které mají být propuštěny jako skupina, když všechny subjekty dosáhly kumulativního zotavení z hmotnostní bilance > 90 % nebo pokud < 1 % podané dávky bylo zachyceno v moči a stolici během 2 samostatných po sobě jdoucích 24hodinových obdobích. To může vést k tomu, že předměty budou propuštěny jako skupina před dokončením plánované doby pobytu. Jakmile jsou splněna kritéria pro udělení absolutoria nebo plánovaná doba pobytu, mají subjekty projít hodnocením absolutoria; odběr všech vzorků (krev, moči a stolice) je zastaven.

Pokud kritéria hmotnostní bilance nesplnili všichni jedinci v den 8, může být doba pobytu pro subjekty, které nesplňují kritéria pro uvolnění, prodloužena až na maximálně 216 hodin po dávce (den 10 části 2). Během dodatečného pobytu se shromažďuje pouze moč a/nebo stolice. Pokud kritérium stále není splněno do 10. dne nebo pokud další pobyt není považován za vhodný nebo nezbytný, lze podle uvážení zkoušejícího pro jednotlivé subjekty požádat o domácí odběry moči a/nebo stolice. K zajištění trvalé pohody subjektů bude následný telefonát 5 až 7 dní po propuštění ze studie nebo po skončení posledního odběrového období.