En undersøgelse af patienter med forskellige typer avanceret cancer (faste tumorer) for at teste forskellige doser af BI 907828 i kombination med Ezabenlimab med eller uden BI 754111

Inklusionskriterier:

Alle kohorter:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular ICF i overensstemmelse med International Council on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) og lokal lovgivning forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser.
• Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for underskrift af ICF.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid på mindst 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen efter Investigators vurdering.
• Patienter med radiologisk dokumenteret sygdomsprogression eller tilbagefald under eller efter alle standardbehandlinger. Patienter, der ikke er berettiget til at modtage standardbehandlingsbehandlinger, og for hvem der ikke findes dokumenterede behandlinger, er berettigede.
• Tidligere behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb er tilladt, så længe den sidste administration af anti-PD-1/PD-L1 mAb på den tidligere behandling fandt sted mindst 28 dage før den første administration af studiebehandling.
• Patienten skal være villig til at deltage i blodprøvetagningen til farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD), biomarkør og PGx analyser.

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som alt af følgende (alle screeninglaboratorier bør udføres lokalt inden for 10 dage efter behandlingsstart):

  • Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal - ≥1,5 x 10^9/L
    • Blodplader - ≥100 x 10^9/L
    • Hæmoglobin 0 ≥8,5 g/dL eller ≥5,3 mmol/L (transfusion af røde blodlegemer tilladt at opfylde berettigelseskriterierne)

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), (patienter med Gilberts syndrom, total bilirubin skal være < 3 x ULN)
    • Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN ELLER ≤5 x ULN for patienter med levermetastaser

  • Renal

    --- Kreatinin - ≤1,5 ​​x ULN - Patienter kan komme ind, hvis kreatinin er >1,5 x ULN og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >50 mL/min (vurderet af Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI] Samarbejdsligning); bekræftelse af eGFR er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 X ULN

  • Koagulation --- International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT). Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) - ≤1,5 ​​x institutionel ULN. Patienter, der tager lavdosis warfarin, skal have deres INR fulgt nøje og i henhold til institutionelle retningslinjer
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP, defineret som kvindelige patienter, der er præmenopausale, eller som ikke havde ophørt med menstruation inden for 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag, men ikke inklusive kvindelige patienter, der er permanent steriliserede) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal være klar og i stand til at bruge to medicinsk acceptable præventionsmetoder pr. ICH M3 (R2), der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt begyndende ved screeningen, under forsøgsdeltagelsen. En liste over præventionsmetoder, der opfylder disse kriterier, findes i patientinformationen.

Fase Ia (dosiseskaleringsdel):

• Patienter med en bekræftet diagnose af uoperable, fremskredne og/eller metastatiske solide tumorer (enhver type) uanset TP53-mutationsstatus,
• Patient med enten evaluerbar eller ikke-evaluerbar sygdom.
• Tilgængelighed og vilje til at levere en prøve af arkivalier af formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsmateriale

Fase Ia (Ekspansionskohorte):

• Patienter med MDM2 amplificerede tumorer og TP53 vildtype status bekræftet på tumorvæv
• Mindst én mållæsion, der kan måles nøjagtigt pr. RECIST 1.1. Hos patienter, som kun har én mållæsion, skal baseline-billeddannelsen udføres mindst to uger efter enhver biopsi af mållæsionen.

Fase Ib (dosisudvidelsesdel):

• Mindst én mållæsion, der kan måles nøjagtigt pr. RECIST 1.1. Hos patienter, som kun har én mållæsion, skal baseline-billeddannelsen udføres mindst to uger efter enhver biopsi af mållæsionen.
• Patienter med TP53 vildtype status bekræftet på tumorvæv. Udlevering af frisk vævsbiopsi ved screening (kan undlades, hvis patienten har arkivvæv inden for 12 måneder før tilmelding) og villighed til at give frisk vævsbiopsi ved undersøgelse, hvis det er sikkert og muligt ved begge lejligheder

• Udvidelseskohorter:

  • Kohorte 1: Patienter med inoperabel, fremskreden og/eller metastatisk TP53 wt one line of systemic medicinsk behandling i avanceret og/eller metastatisk setting: Liposarcoma ekskluderende dedifferentieret liposarcoma, Udifferentieret pleomorphic sarcoma, Myxofibrosarcoma, Synovial sarcoma, Leiomsyoarcoma
  • Kohorte 2: Patienter med ikke-operable, fremskredne og/eller metastatiske TP53 wt MDM2-amplificerede tumorer som anført nedenfor, som modtog mindst én linje af systemisk medicinsk behandling i avanceret og/eller metastatisk setting: NSCLC (patienter med NSCLC med genomiske aberrationer for hvilken godkendt målrettet behandling er godkendt og tilgængelig, skal have modtaget en sådan forudgående behandling), gastrisk adenocarcinom, urothelial carcinom, galdevejscarcinom (herunder kolangiocarcinom, intra- og ekstrahepatisk galdetræ, galdeblære og ampulla af vater)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere administration af BI 907828 eller enhver anden MDM2-p53 eller MDMX (MDM4)-p53 antagonist
• Kun i fase Ib (ekspansionsfase) og fase Ia ekspansionskohorte: en dokumenteret aminosyreændrende mutation i TP53, der forekommer i patientens tumor.
• Symptomatiske hjernemetastaser. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, men behandlede læsioner bør ikke bruges som mållæsioner
• Patienter med anamnese med blødende diatese.
• Større operation (større i henhold til investigators vurdering) udført inden for 12 uger før start af undersøgelsesbehandling eller planlagt inden for 12 måneder efter screening (f.eks. hofteudskiftning).
• Enhver anden dokumenteret aktiv eller mistænkt malignitet eller anamnese med malignitet inden for 3 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for at være helbredt ved lokal behandling.
• Patienter, der skal eller ønsker at fortsætte med at indtage begrænset medicin eller ethvert lægemiddel, der anses for at kunne forstyrre den sikre gennemførelse af forsøget.
• Er i øjeblikket tilmeldt en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelforsøg, eller mindre end 4 uger siden modtagelse af andre undersøgelsesbehandlinger. Patienter, der er i opfølgning/observation til et andet klinisk forsøg, er kvalificerede.
• Patienter, der ikke er kommet sig over alle klinisk signifikante bivirkninger fra deres seneste behandling eller intervention før studieindskrivning
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion

• Enhver af følgende laboratoriebeviser for hepatitisvirusinfektion:

  • Positive resultater af hepatitis B overflade (HBs) antigen
  • Tilstedeværelse af HBc-antistof sammen med HBV-DNA
  • Tilstedeværelse af hepatitis C RNA
• Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.
• Alvorlig samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der påvirker overholdelse af forsøgskrav, eller som anses for relevante for evalueringen af ​​forsøgslægemidlets effektivitet eller sikkerhed, såsom neurologiske, psykiatriske, infektionssygdomme eller aktive sår (mave-tarmkanal, hud) eller laboratorie abnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller administration af forsøgslægemidler, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i forsøget.
• Kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør dem til en upålidelig forsøgspatient eller usandsynligt, at de vil fuldføre forsøget.
• Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget; kvindelige patienter, som ikke accepterer afbrydelse af amningen fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen til inden for 30 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Anamnese (inklusive aktuelle) med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis inden for de sidste 5 år.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, sygdom, der kræver systemisk behandling, dvs. kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler, undtagen vitiligo eller løst astma/atopyatopi hos børn, alopeci eller enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon og/eller kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (antibakteriel, antiviral eller svampedræbende behandling) ved behandlingsstart i dette forsøg.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet
  • Patienter med en ejektionsfraktion (EF)