一项针对不同类型晚期癌症（实体瘤）患者的研究，以测试不同剂量的 BI 907828 与 Ezabenlimab 联合使用或不使用 BI 754111

纳入标准：

所有队列：

• 在任何特定于试验的程序、取样或分析之前，根据国际协调良好临床实践委员会 (ICH-GCP) 和当地立法提供签署并注明日期的书面知情同意书 ICF。
• 签署 ICF 时年满 18 岁的男性或女性。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 根据研究者的判断，治疗开始后的预期寿命至少为 12 周。
• 在所有标准护理治疗期间或之后有放射学记录的疾病进展或复发的患者。 没有资格接受标准护理治疗且没有经过证实的治疗方法的患者符合资格。
• 允许先前使用抗 PD-1/PD-L1 mAb 进行治疗，只要在先前治疗中最后一次施用抗 PD-1/PD-L1 mAb 发生在首次施用之前至少 28 天研究治疗。
• 患者必须愿意参与药代动力学 (PK)、药效学 (PD)、生物标志物和 PGx 分析的血液采样。

• 充分的器官功能定义为以下所有（所有筛查实验室应在治疗开始后 10 天内在当地进行）：

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数 - ≥1.5 x 10^9/L
    • 血小板 - ≥100 x 10^9/L
    • 血红蛋白 0 ≥8.5 g/dL 或 ≥5.3 mmol/L（允许输注红细胞符合资格标准）

  • 肝脏

    • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，（吉尔伯特综合征患者，总胆红素必须 < 3 x ULN）
    • 对于肝转移患者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 x ULN 或≤5 x ULN

  • 肾脏

    --- 肌酐 - ≤1.5 x ULN - 如果肌酐 >1.5 x ULN 且估计肾小球滤过率 (eGFR) >50 mL/min（通过慢性肾脏病流行病学 [CKDEPI] 协作方程式评估），患者可以进入；仅当肌酐 >1.5 X ULN 时才需要确认 eGFR

  • 凝血 --- 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)。 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) - ≤1.5 x 机构 ULN。 服用低剂量华法林的患者必须根据机构指南密切关注其 INR
• 育龄女性（WOCBP，定义为绝经前女性患者或在 12 个月内没有其他医学原因没有停止月经的女性患者，但不包括永久绝育的女性患者）和能够生育孩子的男性必须做好准备并且能够根据 ICH M3 (R2) 使用两种医学上可接受的节育方法，如果在试验参与期间从筛选开始持续正确地使用，每年的失败率将低于 1%。 患者信息中提供了符合这些标准的避孕方法列表。

Ia阶段（剂量递增部分）：

• 确诊为不可切除、晚期和/或转移性实体瘤（任何类型）的患者，无论 TP53 突变状态如何，
• 患有可评估或不可评估疾病的患者。
• 提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织材料档案样本的可用性和意愿

Ia 阶段（扩展队列）：

• MDM2 扩增肿瘤和 TP53 野生型状态在肿瘤组织上得到证实的患者
• 根据 RECIST 1.1，至少可以准确测量一个目标病变。 对于只有一个靶病灶的患者，必须在对靶病灶进行任何活检后至少两周进行基线影像学检查。

Ib期（剂量扩展部分）：

• 根据 RECIST 1.1，至少可以准确测量一个目标病变。 对于只有一个靶病灶的患者，必须在对靶病灶进行任何活检后至少两周进行基线影像学检查。
• 在肿瘤组织上确认具有 TP53 野生型状态的患者。 在筛选时提供新鲜组织活检（如果患者在入组前 12 个月内有存档组织，则可以省略）并且愿意在研究中提供新鲜组织活检，前提是在任何一种情况下都安全可行

• 扩展队列：

  • 队列 1：无法切除、晚期和/或转移性 TP53 患者，在晚期和/或转移性环境中接受一线全身药物治疗：脂肪肉瘤，不包括去分化脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤、粘液纤维肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤
  • 队列 2：具有如下所列的不可切除、晚期和/或转移性 TP53 wt MDM2 扩增肿瘤的患者，在晚期和/或转移性环境中至少接受了一种系统性药物治疗：NSCLC（携带基因组畸变的 NSCLC 患者）批准的靶向治疗已获批准且可用，必须已接受过此类既往治疗）、胃腺癌、尿路上皮癌、胆道癌（包括胆管癌、肝内外胆管癌、胆囊癌和壶腹壶腹癌）

排除标准：

• 以前服用过 BI 907828 或任何其他 MDM2-p53 或 MDMX (MDM4)-p53 拮抗剂
• 仅在 Ib 期（扩展期）和 Ia 期扩展队列中：记录在案的患者肿瘤中发生的 TP53 氨基酸改变突变。
• 有症状的脑转移。 注：既往接受过治疗的脑转移患者可参加，但治疗过的病灶不应作为靶病灶
• 有出血体质史的患者。
• 在研究治疗开始前 12 周内进行或计划在筛选后 12 个月内进行的大手术（根据研究者的评估是大手术）（例如 髋关节置换术）。
• 任何其他记录在案的活动性或疑似恶性肿瘤或筛选前 3 年内的恶性肿瘤病史，适当治疗的皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌，或其他认为通过局部治疗治愈的局部肿瘤除外。
• 必须或希望继续服用受限药物或任何被认为可能干扰试验安全进行的药物的患者。
• 目前正在参加另一项研究性设备或药物试验，或接受其他研究性治疗后不到 4 周。 正在接受另一项临床试验的随访/观察的患者符合条件。
• 未从参加研究前最近的治疗或干预的所有临床显着不良事件中恢复的患者
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史

• 以下任何肝炎病毒感染的实验室证据：

  • 乙型肝炎表面 (HBs) 抗原阳性结果
  • 存在 HBc 抗体和 HBV-DNA
  • 存在丙型肝炎 RNA
• 已知对试验药物或其赋形剂过敏。
• 影响试验要求依从性或被认为与评价试验药物的疗效或安全性相关的严重伴随疾病或医学状况，例如神经、精神、传染病或活动性溃疡（胃肠道、皮肤）或实验室异常可能会增加与试验参与或试验药物管理相关的风险，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加试验。
• 慢性酒精或药物滥用或研究者认为使他们成为不可靠的试验患者或不太可能完成试验的任何情况。
• 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性；不同意从研究治疗开始到最后一次研究治疗后 30 天内中断母乳喂养的女性患者。
• 最近 5 年内有间质性肺病或肺炎病史（包括目前）。
• 对其他单克隆抗体的严重超敏反应史
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内服用免疫抑制皮质类固醇剂量（每天 > 10 mg 泼尼松或同等剂量）。
• 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，需要全身治疗，即皮质类固醇或免疫抑制药物，但白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性皮炎、脱发或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病除外；接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退症患者和/或接受稳定胰岛素治疗的受控 1 型糖尿病患者符合条件。
• 在本试验的治疗开始时需要全身治疗（抗菌、抗病毒或抗真菌治疗）的活动性感染。

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（由研究者评估），例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知的伴随药物延长QT间期
  • 射血分数 (EF) 患者