Um estudo em pacientes com diferentes tipos de câncer avançado (tumores sólidos) para testar diferentes doses de BI 907828 em combinação com Ezabenlimab com ou sem BI 754111

Critério de inclusão:

Todas as coortes:

• Fornecimento do formulário de consentimento informado assinado e datado ICF de acordo com o Conselho Internacional de Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e a legislação local antes de quaisquer procedimentos, amostragem ou análises específicas do estudo.
• Homem ou mulher ≥18 anos no momento da assinatura do TCLE.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do Investigador.
• Pacientes com progressão da doença documentada radiologicamente ou recidiva durante ou após todos os tratamentos padrão de cuidados. Os pacientes que não são elegíveis para receber tratamentos padrão e para os quais não existem tratamentos comprovados são elegíveis.
• O tratamento anterior com um mAb anti-PD-1/PD-L1 é permitido desde que a última administração do mAb anti-PD-1/PD-L1 no tratamento anterior tenha ocorrido no mínimo 28 dias antes da primeira administração de estudar tratamento.
• O paciente deve estar disposto a participar da amostragem de sangue para as análises farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), biomarcador e PGx.

• Função adequada do órgão definida como todas as seguintes (todos os exames laboratoriais devem ser realizados localmente dentro de 10 dias após o início do tratamento):

  • hematológica

    • Contagem absoluta de neutrófilos - ≥1,5 x 10^9/L
    • Plaquetas - ≥100 x 10^9/L
    • Hemoglobina 0 ≥8,5 g/dL ou ≥5,3 mmol/L (transfusão de hemácias permitida para atender aos critérios de elegibilidade)

  • hepático

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), (pacientes com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser < 3 x LSN)
    • Aspartato Transaminase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN OU ≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas

  • Renal

    --- Creatinina - ≤1,5 ​​x LSN - Os pacientes podem entrar se a creatinina for >1,5 x LSN e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >50 mL/min (avaliado pela equação de Colaboração da Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKDEPI]); a confirmação de eGFR só é necessária quando a creatinina é > 1,5 X LSN

  • Coagulação --- Índice Normalizado Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT). Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) - ≤1,5 ​​x LSN institucional. Pacientes em uso de baixa dose de varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto e de acordo com as diretrizes institucionais
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP, definido como pacientes do sexo feminino na pré-menopausa ou que não cessaram a menstruação dentro de 12 meses sem uma causa médica alternativa, mas não incluindo pacientes do sexo feminino permanentemente esterilizadas) e homens capazes de gerar um filho devem estar prontos e capaz de usar dois métodos de controle de natalidade medicamente aceitáveis ​​por ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta começando na triagem, durante a participação no estudo. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente.

Fase Ia (parte de escalonamento de dose):

• Pacientes com diagnóstico confirmado de tumores sólidos irressecáveis, avançados e/ou metastáticos (qualquer tipo), independentemente do status da mutação TP53,
• Paciente com doença avaliável ou não avaliável.
• Disponibilidade e disposição para fornecer uma amostra de material de arquivo tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE)

Fase Ia (coorte de expansão):

• Pacientes com tumores amplificados por MDM2 e status de tipo selvagem TP53 confirmado em tecido tumoral
• Pelo menos uma lesão-alvo que pode ser medida com precisão de acordo com RECIST 1.1. Em pacientes que têm apenas uma lesão-alvo, a imagem de linha de base deve ser realizada pelo menos duas semanas após qualquer biópsia da lesão-alvo.

Fase Ib (parte de expansão da dose):

• Pelo menos uma lesão-alvo que pode ser medida com precisão de acordo com RECIST 1.1. Em pacientes que têm apenas uma lesão-alvo, a imagem de linha de base deve ser realizada pelo menos duas semanas após qualquer biópsia da lesão-alvo.
• Pacientes com status de tipo selvagem TP53 confirmado em tecido tumoral. Fornecimento de biópsia de tecido fresco na triagem (pode ser omitido se o paciente tiver tecido de arquivo dentro de 12 meses antes da inscrição) e disposição para fornecer biópsia de tecido fresco no estudo, se for seguro e viável em qualquer ocasião

• Coortes de expansão:

  • Coorte 1: Pacientes com TP53 irressecável, avançado e/ou metastático com uma linha de tratamento médico sistêmico no cenário avançado e/ou metastático: Lipossarcoma excluindo lipossarcoma desdiferenciado, Sarcoma pleomórfico indiferenciado, Mixofibrossarcoma, Sarcoma sinovial, Leiomiossarcoma
  • Coorte 2: Pacientes com tumores TP53 wt MDM2 não ressecáveis, avançados e/ou metastáticos, conforme listados abaixo, que receberam pelo menos uma linha de tratamento médico sistêmico no cenário avançado e/ou metastático: NSCLC (pacientes com NSCLC abrigando aberrações genômicas para qual terapia direcionada aprovada está aprovada e disponível, deve ter recebido tal tratamento anterior), Adenocarcinoma gástrico, Carcinoma urotelial, Carcinoma do trato biliar (incluindo colangiocarcinoma, árvore biliar intra e extra-hepática, vesícula biliar e ampola de vater)

Critério de exclusão:

• Administração prévia de BI 907828 ou qualquer outro antagonista MDM2-p53 ou MDMX (MDM4)-p53
• Apenas na coorte de expansão de Fase Ib (fase de expansão) e Fase Ia: uma mutação de alteração de aminoácidos documentada em TP53 ocorrendo no tumor do paciente.
• Metástases cerebrais sintomáticas. Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, mas as lesões tratadas não devem ser usadas como lesões-alvo
• Pacientes com histórico de diátese hemorrágica.
• Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de 12 semanas antes do início do tratamento do estudo ou planejada dentro de 12 meses após a triagem (por exemplo, substituição da anca).
• Qualquer outra malignidade documentada ativa ou suspeita ou história de malignidade dentro de 3 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados pelo tratamento local.
• Pacientes que devem ou desejam continuar a ingestão de medicamentos restritos ou qualquer droga considerada capaz de interferir na condução segura do estudo.
• Atualmente inscrito em outro dispositivo experimental ou teste de medicamento, ou menos de 4 semanas desde que recebeu outros tratamentos investigativos. Os pacientes que estão em acompanhamento/observação para outro ensaio clínico são elegíveis.
• Pacientes que não se recuperaram de todos os eventos adversos clinicamente significativos de sua terapia ou intervenção mais recente antes da inscrição no estudo
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Qualquer uma das seguintes evidências laboratoriais de infecção pelo vírus da hepatite:

  • Resultados positivos do antígeno de superfície da hepatite B (HBs)
  • Presença de anticorpo HBc junto com HBV-DNA
  • Presença de RNA de hepatite C
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou seus excipientes.
• Doença concomitante grave ou condição médica que afete o cumprimento dos requisitos do estudo ou que sejam consideradas relevantes para a avaliação da eficácia ou segurança do medicamento do estudo, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou de laboratório anormalidade que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo.
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do Investigador, torne-o um paciente não confiável ou improvável de concluir o estudo.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo; pacientes do sexo feminino que não concordam com a interrupção da amamentação desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após o último tratamento do estudo.
• História (incluindo atual) de doença pulmonar intersticial ou pneumonite nos últimos 5 anos.
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Doses de corticosteroides imunossupressores (>10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, doença que requer tratamento sistêmico, ou seja, corticosteroides ou drogas imunossupressoras, exceto vitiligo ou asma/atopiatopia infantil resolvida, alopecia ou qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; pacientes com hipotireoidismo relacionado a autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide e/ou diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina são elegíveis.
• Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico (terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica) no início do tratamento neste estudo.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 ms
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliado pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
  • Pacientes com fração de ejeção (FE)