Une étude chez des patients atteints de différents types de cancer avancé (tumeurs solides) pour tester différentes doses de BI 907828 en association avec l'ezabenlimab avec ou sans BI 754111

Critère d'intégration:

Toutes les cohortes :

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté ICF conformément au Conseil international sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'essai.
• Homme ou femme ≥18 ans au moment de la signature de l'ICF.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'investigateur.
• Patients présentant une progression ou une rechute radiologiquement documentée de la maladie pendant ou après tous les traitements standard. Les patients qui ne sont pas éligibles pour recevoir des traitements standard et pour lesquels aucun traitement éprouvé n'existe, sont éligibles.
• Un traitement antérieur avec un mAb anti-PD-1/PD-L1 est autorisé tant que la dernière administration du mAb anti-PD-1/PD-L1 lors du traitement précédent a eu lieu au moins 28 jours avant la première administration de traitement de l'étude.
• Le patient doit être disposé à participer au prélèvement sanguin pour les analyses pharmacocinétiques (PK), pharmacodynamiques (PD), biomarqueurs et PGx.

• Fonction organique adéquate définie comme l'ensemble des éléments suivants (tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués localement dans les 10 jours suivant le début du traitement) :

  • Hématologique

    • Numération absolue des neutrophiles - ≥1,5 x 10^9/L
    • Plaquettes - ≥100 x 10^9/L
    • Hémoglobine 0 ≥8,5 g/dL ou ≥5,3 mmol/L (transfusion de globules rouges autorisée à répondre aux critères d'éligibilité)

  • Hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale doit être < 3 x LSN)
    • Aspartate Transaminase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques

  • Rénal

    --- Créatinine - ≤ 1,5 x LSN - Les patients peuvent entrer si la créatinine est > 1,5 x LSN et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min (évalué par l'équation de collaboration de l'épidémiologie de la maladie rénale chronique [CKDEPI]) ; la confirmation de l'eGFR n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 X LSN

  • Coagulation --- Rapport International Normalisé (INR) ou Temps de Prothrombine (PT). Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) - ≤ 1,5 x LSN institutionnelle. Les patients prenant de la warfarine à faible dose doivent faire suivre leur INR de près et conformément aux directives institutionnelles
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP, définies comme les patientes préménopausées ou qui n'ont pas eu d'arrêt des menstruations dans les 12 mois sans cause médicale alternative, mais n'incluant pas les patientes stérilisées de façon permanente) et les hommes capables d'engendrer un enfant doivent être prêts et capable d'utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables selon ICH M3 (R2) qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte dès le dépistage, pendant la participation à l'essai. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la notice patient.

Phase Ia (partie escalade de dose) :

• Patients ayant un diagnostic confirmé de tumeurs solides non résécables, avancées et/ou métastatiques (tout type) quel que soit le statut mutationnel de TP53,
• Patient atteint d'une maladie évaluable ou non évaluable.
• Disponibilité et volonté de fournir un échantillon de matériel de tissu tumoral d'archives fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE)

Phase Ia (cohorte d'expansion) :

• Patients avec tumeurs amplifiées par MDM2 et statut de type sauvage TP53 confirmé sur tissu tumoral
• Au moins une lésion cible pouvant être mesurée avec précision selon RECIST 1.1. Chez les patients qui n'ont qu'une seule lésion cible, l'imagerie de référence doit être réalisée au moins deux semaines après toute biopsie de la lésion cible.

Phase Ib (partie d'expansion de dose) :

• Au moins une lésion cible pouvant être mesurée avec précision selon RECIST 1.1. Chez les patients qui n'ont qu'une seule lésion cible, l'imagerie de référence doit être réalisée au moins deux semaines après toute biopsie de la lésion cible.
• Patients avec statut de type sauvage TP53 confirmé sur tissu tumoral. Fourniture d'une biopsie de tissu frais lors du dépistage (peut être omise si le patient a des tissus d'archives dans les 12 mois précédant l'inscription) et volonté de fournir une biopsie de tissu frais lors de l'étude, si cela est sûr et faisable dans les deux cas

• Cohortes d'expansion :

  • Cohorte 1 : Patients avec TP53 non résécable, avancé et/ou métastatique avec une ligne de traitement médical systémique en situation avancée et/ou métastatique : Liposarcome excluant le liposarcome dédifférencié, Sarcome pléomorphe indifférencié, Myxofibrosarcome, Sarcome synovial, Léiomyosarcome
  • Cohorte 2 : Patients atteints de tumeurs amplifiées TP53 wt MDM2 non résécables, avancées et/ou métastatiques, comme indiqué ci-dessous, qui ont reçu au moins une ligne de traitement médical systémique dans le cadre avancé et/ou métastatique : NSCLC (patients avec NSCLC hébergeant des aberrations génomiques pour dont la thérapie ciblée approuvée est approuvée et disponible, doit avoir reçu un tel traitement préalable), adénocarcinome gastrique, carcinome urothélial, carcinome des voies biliaires (y compris cholangiocarcinome, arbre biliaire intra et extrahépatique, vésicule biliaire et ampoule de vater)

Critère d'exclusion:

• Administration antérieure de BI 907828 ou de tout autre antagoniste MDM2-p53 ou MDMX (MDM4)-p53
• Dans la phase Ib (phase d'expansion) et la cohorte d'expansion de phase Ia uniquement : une mutation documentée altérant les acides aminés dans TP53 survenant dans la tumeur du patient.
• Métastases cérébrales symptomatiques. Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer, mais les lésions traitées ne doivent pas être utilisées comme lésions cibles.
• Patients ayant des antécédents de diathèse hémorragique.
• Chirurgie majeure (majeure selon l'évaluation de l'investigateur) réalisée dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou planifiée dans les 12 mois suivant le dépistage (par ex. remplacement de la hanche).
• Toute autre tumeur maligne active ou suspectée documentée ou antécédent de malignité dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local.
• Les patients qui doivent ou souhaitent continuer la prise de médicaments restreints ou de tout médicament considéré comme susceptible d'interférer avec le bon déroulement de l'essai.
• Actuellement inscrit dans un autre dispositif expérimental ou essai de médicament, ou moins de 4 semaines depuis la réception d'autres traitements expérimentaux. Les patients qui sont en suivi/observation pour un autre essai clinique sont éligibles.
• Patients qui n'ont pas récupéré de tous les événements indésirables cliniquement significatifs de leur traitement ou intervention le plus récent avant l'inscription à l'étude
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• L'une des preuves de laboratoire suivantes d'infection par le virus de l'hépatite :

  • Résultats positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs)
  • Présence d'anticorps anti-HBc avec l'ADN du VHB
  • Présence d'ARN de l'hépatite C
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou à leurs excipients.
• Maladie concomitante grave ou condition médicale affectant la conformité aux exigences de l'essai ou qui sont considérées comme pertinentes pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'essai, telles que les maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses ou les ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou laboratoire anomalie susceptible d'augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du médicament à l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à l'essai.
• Abus chronique d'alcool ou de drogues ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, en fait un patient d'essai peu fiable ou peu susceptible de terminer l'essai.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai ; les patientes qui n'acceptent pas l'interruption de l'allaitement depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après le dernier traitement à l'étude.
• Antécédents (y compris actuels) de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie au cours des 5 dernières années.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique, c'est-à-dire des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception du vitiligo ou de l'asthme/atopyatopie infantile résolu, de l'alopécie ou de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ; les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde et/ou de diabète sucré de type 1 contrôlé recevant un régime d'insuline stable sont éligibles.
• Infection active nécessitant un traitement systémique (thérapie antibactérienne, antivirale ou antifongique) au début du traitement dans cet essai.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms
  • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT
  • Patients avec une fraction d'éjection (FE)