Badanie z udziałem pacjentów z różnymi typami zaawansowanego raka (guzy lite) w celu przetestowania różnych dawek BI 907828 w skojarzeniu z ezabenlimabem z BI 754111 lub bez

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie kohorty:

• Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody ICF zgodnie z Międzynarodową Radą ds. Harmonizacji — Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP) i lokalnymi przepisami przed jakimikolwiek procedurami, pobieraniem próbek lub analizami dotyczącymi konkretnego badania.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Przewidywana długość życia co najmniej 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ocenie Badacza.
• Pacjenci z udokumentowaną radiologicznie progresją lub nawrotem choroby w trakcie lub po zakończeniu wszystkich standardowych zabiegów. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie kwalifikują się do standardowego leczenia i dla których nie istnieją sprawdzone metody leczenia.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie mAb anty-PD-1/PD-L1, o ile ostatnie podanie mAb anty-PD-1/PD-L1 podczas poprzedniego leczenia miało miejsce co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem studiować leczenie.
• Pacjent musi wyrazić chęć uczestniczenia w pobieraniu krwi do analizy farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD), biomarkerów i PGx.

• Odpowiednia czynność narządów zdefiniowana jako wszystkie z poniższych (wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać lokalnie w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia):

  • Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofili - ≥1,5 x 10^9/L
    • Płytki krwi - ≥100 x 10^9/L
    • Hemoglobina 0 ≥8,5 g/dl lub ≥5,3 mmol/l (transfuzja krwinek czerwonych dopuszczona do spełnienia kryteriów kwalifikacji)

  • Wątrobiany

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita musi być < 3 x GGN)
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN LUB ≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

  • Nerkowy

    --- Kreatynina — ≤1,5 ​​x GGN — Pacjenci mogą przystąpić do badania, jeśli stężenie kreatyniny wynosi >1,5 x GGN, a szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >50 ml/min (oceniany za pomocą równania dotyczącego epidemiologii przewlekłej choroby nerek [CKDEPI] Collaboration); potwierdzenie eGFR jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5 x ULN

  • Koagulacja --- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT). Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) — ≤1,5 ​​x ULN w placówce. U pacjentów przyjmujących małą dawkę warfaryny należy ściśle monitorować wartość INR zgodnie z wytycznymi instytucji
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP, definiowane jako pacjentki przed menopauzą lub u których miesiączki nie ustały w ciągu 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej, ale z wyłączeniem pacjentek poddanych trwałej sterylizacji) oraz mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą być gotowi oraz być w stanie stosować dwie medycznie akceptowalne metody kontroli urodzeń zgodnie z ICH M3 (R2), które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, począwszy od badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu. Lista metod antykoncepcji spełniających te kryteria znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Faza Ia (część zwiększania dawki):

• Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem nieresekcyjnych, zaawansowanych i/lub przerzutowych guzów litych (dowolnego typu) niezależnie od statusu mutacji TP53,
• Pacjent z chorobą podlegającą ocenie lub niemożliwą do oceny.
• Dostępność i chęć dostarczenia próbki archiwalnego materiału tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE)

Faza Ia (kohorta ekspansji):

• Pacjenci ze zamplifikowanymi guzami MDM2 i statusem typu dzikiego TP53 potwierdzonym na tkance nowotworowej
• Co najmniej jedna zmiana docelowa, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1. U pacjentów, u których występuje tylko jedna zmiana docelowa, podstawowe obrazowanie należy wykonać co najmniej dwa tygodnie po jakiejkolwiek biopsji zmiany docelowej.

Faza Ib (część zwiększania dawki):

• Co najmniej jedna zmiana docelowa, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1. U pacjentów, u których występuje tylko jedna zmiana docelowa, podstawowe obrazowanie należy wykonać co najmniej dwa tygodnie po jakiejkolwiek biopsji zmiany docelowej.
• Pacjenci ze statusem typu dzikiego TP53 potwierdzonym na tkance nowotworowej. Zapewnienie biopsji świeżej tkanki podczas badania przesiewowego (można pominąć, jeśli pacjent ma archiwalną tkankę w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem) i gotowość do wykonania biopsji świeżej tkanki podczas badania, jeśli jest to bezpieczne i wykonalne w obu przypadkach

• Kohorty ekspansji:

  • Kohorta 1: Pacjenci z nieoperacyjnym, zaawansowanym i/lub przerzutowym TP53 w ramach jednej linii leczenia systemowego w zaawansowanym i/lub przerzutowym stadium: tłuszczakomięsak z wyjątkiem tłuszczakomięsaka odróżnicowanego, niezróżnicowany mięsak pleomorficzny, śluzakomięsak, mięsak błony maziowej, mięśniakomięsak gładkokomórkowy
  • Kohorta 2: Pacjenci z nieoperacyjnymi, zaawansowanymi i/lub przerzutowymi guzami TP53 wt z amplifikacją MDM2, wymienionymi poniżej, którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego w stadium zaawansowanym i/lub z przerzutami: NSCLC (pacjenci z NSCLC z aberracjami genomowymi w których zatwierdzona terapia celowana jest zatwierdzona i dostępna, musiał przejść takie wcześniejsze leczenie), gruczolakorak żołądka, rak urotelialny, rak dróg żółciowych (w tym rak dróg żółciowych, wewnątrz- i zewnątrzwątrobowe drzewo żółciowe, pęcherzyk żółciowy i brodawka Vatera)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze podanie BI 907828 lub jakiegokolwiek innego antagonisty MDM2-p53 lub MDMX (MDM4)-p53
• Tylko w kohorcie fazy Ib (faza ekspansji) i fazy Ia: udokumentowana mutacja zmieniająca aminokwas w TP53 występująca w guzie pacjenta.
• Objawowe przerzuty do mózgu. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, ale leczonych zmian nie należy używać jako zmian docelowych
• Pacjenci ze skazą krwotoczną w wywiadzie.
• Poważna operacja (poważna według oceny Badacza) przeprowadzona w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub zaplanowana w ciągu 12 miesięcy po badaniu przesiewowym (np. wymiana biodra).
• Każda inna udokumentowana czynna lub podejrzewana choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innych guzów miejscowych uważanych za wyleczone przez leczenie miejscowe.
• Pacjenci, którzy muszą lub chcą kontynuować przyjmowanie leków podlegających ograniczeniom lub leków, które mogą zakłócać bezpieczne prowadzenie badania.
• Obecnie zapisany do innego eksperymentalnego urządzenia lub badania leku lub mniej niż 4 tygodnie od otrzymania innego eksperymentalnego leczenia. Kwalifikują się pacjenci, którzy są w trakcie obserwacji/obserwacji w ramach innego badania klinicznego.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po wszystkich klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych związanych z ostatnią terapią lub interwencją przed włączeniem do badania
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

• Którykolwiek z następujących dowodów laboratoryjnych na zakażenie wirusem zapalenia wątroby:

  • Pozytywny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs).
  • Obecność przeciwciała HBc wraz z HBV-DNA
  • Obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub ich substancje pomocnicze.
• Poważna współistniejąca choroba lub stan medyczny wpływający na zgodność z wymaganiami badania lub które są uważane za istotne dla oceny skuteczności lub bezpieczeństwa badanego leku, takie jak choroba neurologiczna, psychiatryczna, choroba zakaźna lub czynne wrzody (przewodu pokarmowego, skóry) lub choroby laboratoryjne nieprawidłowości, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w badaniu, iw ocenie Badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu.
• Przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub jakikolwiek stan, który w opinii Badacza czyni go niewiarygodnym pacjentem biorącym udział w badaniu lub jest mało prawdopodobne, aby ukończył badanie.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania; pacjentek, które nie zgadzają się na przerwanie karmienia piersią od rozpoczęcia leczenia badanego leku do 30 dni po ostatnim leczeniu badanym lekiem.
• Historia (w tym obecna) śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (>10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana w wywiadzie choroba autoimmunologiczna, choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, tj. kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi, z wyjątkiem bielactwa lub uleczonej astmy dziecięcej/atopiatopii, łysienia lub jakiejkolwiek przewlekłej choroby skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego; kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy przyjmujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy i/lub kontrolowaną cukrzycę typu 1 stosujący stabilny schemat insuliny.
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (leczenie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze) na początku leczenia w tym badaniu.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms
  • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości (w ocenie badacza) rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
  • Każdy czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT
  • Pacjenci z frakcją wyrzutową (EF)